一位54歲男士因身體出現不尋常的瘀傷入院,他的血色素11.9,白血球100.4,血小板11。顯微鏡下的血抹片如下,診斷是甚麼?(答案在下面)
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抹片顯示病人的淋巴白血球增多,且細胞核像被刀輕輕地𠝹了一下,裂開了兩份,我們稱之為cleaved nuclei。這是濾泡性淋巴癌(Follicular lymphoma)細胞的典型特徵。而且流式細胞術(Flow cytometry)也顯示細胞上的CD10蛋白呈陽性,進一步確定濾泡性淋巴癌的診斷。另外有一種淋巴癌叫mantle cell lymphoma,它跟濾泡性淋巴癌在顯微鏡下很像,但它的細胞是CD10呈陰性,CD5呈陽性。
濾泡性淋巴癌是因為染色體14與18交換了一小段,令到IgH及BCL2兩段基因接合在一起而引起的。IgH是製造抗體的基因,在淋巴細胞中很活潑,BCL2則是一種防止細胞死亡的細胞。生死有命,細胞到了特定的時間就應該死亡,如果BCL2基因令到細胞無法死亡,它就會繼續複製,最後變成癌症。
濾泡性淋巴癌是繼濔漫性大B細胞淋巴癌(Diffuse large B cell lymphoma)後最常見的淋巴癌。它的症狀包括淋巴腫大、肝脾腫大、骨髓功能障礙、發燒及體重下降(我們稱之為B症狀)或免疫失調引起的自身免疫疾病。如果沒有症狀,我們可以選擇觀察而不需要治療。如果有症狀,那我們就需要為病人下化療了。但化療只可以幫助控制病情,原則上濾泡性淋巴癌是無法根治的,就算控制得很好,假以時日,它都一定會復發。
化療的選擇則視乎病的級別(Grading)。級別1-2的病人可以使用CVP、bendamustine等相較溫和的化療。級別3B的病人則要使用毒性較強的CHOP。另外,由於濾泡性淋巴癌是B淋巴細胞的疾病,所以可以使用針對CD20的標靶藥物rituximab,研究顯示rituximab可以有效延長病人壽命及延遲復發的時間。
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今天談一談其中一種在血液腫腫科中最要的化療藥物組合--CHOP。
CHOP是治療大部分淋巴癌的第一線藥物,由四種藥物組成,分別是cyclophosphamide、hydroxydaunorubicin(又名doxorubicin)、oncovin(又名vincristine)及prednisolone。
Cyclophosphamide是一種烷基化藥物(alkylating agent),是一種由芥子毒氣演變出來的化療藥物。它可以與DNA形成化合物,在DNA之間生成鏈,破壞DNA。它的代謝物會經尿液排出身體,所以其中一種特別的副作用是出血性膀胱炎(haemorrhagic cystitis)。另外,由於它破壞了DNA,所以也增加了病人未來患上白血病的機會。
Doxorubicin是一種antracycline類藥物,它可以嵌入DNA雙鏈的鹼基之間,抑制DNA複製及轉錄。它又可以抑制拓撲異構酶II(topoisomerase II),令DNA不能「鬆」下來(DNA在平常是捲起來的,在需要複製的時候才會「鬆」下來,而把DNA「鬆」下來的就是拓撲異構酶II),從而阻礙DNA複製與轉錄。Doxorubicin最重要的副作用是心臟毒性,所以病人使用之前一定要做心臟超聲波,確保心臟功能正常才可以使用。
Vincristine則影響細胞的有絲分裂(mitosis),它可以抑制有絲分裂中負責把複製好的染色體拉到正確位置的「絲」(mitotic spindle)。它最重要的副作用是神經毒性,可以令病人手腳無力。
Prednisolone是類固醇,它抗癌的作用機制尚不清楚,但它是一種很有效對付淋巴細胞的藥物。短期服用的副作用主要是影響免疫力,及影響血糖及血壓。
另外,值得一提的是,對B細胞淋巴癌,我們會再在CHOP上加多一種標靶藥物rituximab,它是一種單株抗體,會攻擊B淋巴細胞上特有的CD20蛋白。
大家可以見到,這幾種藥物都主要針對細胞複製。因為癌細胞的複製速度比正常細胞快得多,如果我們抑制了細胞複製,對癌細胞的影響是最大的。但其實骨髓造血細胞、腸胃及口腔黏膜細胞、頭髮毛囊細胞等複製快的正常身體細胞其實都會受很大影響,所以基本上絕不部分的化療藥物都會影響骨髓造血功能,令病人容易感染、流血,也會令他們嘔吐、口腔潰瘍及脫髮。
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前幾天提及過一次大戰時使用的毒氣,但原來毒氣只要用得其所,一樣可以用來幫人。例如一次大戰中惡名昭彰的芥子毒氣,就被改良了成為化療藥物。
話說第二次世界大戰的時候,德國轟炸意大利巴里港中盟軍的船艦,轟炸意外地引爆了一顆芥子毒氣炸彈,令到盟軍做成重大傷亡。但之後研究人員卻意外發現芥子毒氣的生還者的淋巴細胞顯著減少,令他們想到芥子毒氣可能可以抑制淋巴細胞的增長。基於這個發現,研究人員發明了世界上第一種化療藥物--mustine。它的化學成分主要是把芥子毒氣中的硫改成氮。
後來我們知道mustine是一種alkylating agent,它的作用原理是令DNA甲基化,從而破壞DNA,抑制淋巴細胞的複製。
Mustine慢慢地演進,到今天在低等級淋巴癌(如follicular lymphoma、marginal zone lymphoma)及慢性淋巴性白血病(CLL)中很常用的bendamustine,都是從mustine演化出來的
Bendamustine其實在1960年代已經在東德出現,但由於當時正值冷戰,在鐵幕封鎖下,西方無法知道他的存在。直到1990冷戰結束,德國統一,bendamustine才正識被世界所認識。
新研究發現,對於低等級淋巴癌,bendamustine與傳統的CHOP化療相比,病人存活率接近,但復發時間延長,而且骨髓毒性、黏膜發炎、噁心等的副作用也較少,不過會比較多注射反應和肚瀉。總括來說,它是一種非常好的藥。但問題是bendamustine較貴,需要病人自費。
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