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如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

<<美國醫師之路>>

轉眼間，又到了這個時刻。對參加美國住院醫師申請的人來說，3月12跟 3月17號(前後)是兩個非常重要的日子。身為一個外國醫學系畢業者(IMG, international medical graduate,意即非美國醫學系畢業的申請者)，多年的努力就看這兩天的結果了。即便對美國醫學生來說，這天也是個重大的日子。在這天，美國的準畢業生們會盛裝打扮出席系方辦的party。系主任會在party上面唱名，一一公布每個人錄取的醫院跟科別。台下的人都是期待又怕受傷害，跟戴分類帽一樣地刺激。

究竟，對一個外國醫生而言，通往美國醫師的道路是怎麼樣子呢?

首先，想在美國執業一定要先當住院醫師，只有通過執照考試是不行的。問題是住院醫師的名額有限，並不是每個人都可以被錄取，如何搶到住院醫師的位置便成為關鍵。這跟台灣很不一樣。第一、台灣住院醫師容額大於畢業人數。第二、台灣醫師通過執照考試即可執業(只是沒有專科很難看健保項目)。第三、台灣醫師國考雖然跟美國一樣也是分三個階段，但每一個考試都只要通過都好，成績高低並不重要。記得當初班上大多數人都是考前一個月才開始準備。考試也以背誦為主，只要考古題有看過就能答對。問題….

USMLE(US Medical License Exam，美國醫師執照考試) 不是這樣子的遊戲啊!! (抱頭):

第一、就算台大醫科畢業的學生也都同意USMLE是他們考過最難的考試，沒有融會貫通去考穩死。第二、這個考試的成績會大大影響錄取機會，且一旦考過即不能再考。所以不管是聰明絕頂的印度人還是對考試在行的中國人，全職準備好幾個月都不見得敢去考，因為「一生只有一次機會」，每個人都不只求過還要求高分。指考托福考差還可以重讀再來，USMLE…well，一旦考差美國路可能就此停止。而USMLE又只是這條路的第一步而已。

拿我參加的2017年來說，有3萬多人角逐2萬多名住院醫師的位置。乍聽之下似乎不難約有77%的錄取率。問題是美國醫學系畢業的醫師(American Medical Graduate, AMG) 幾乎全數錄取，錄取率高達95%。IMG卻只有50%。在IMG裡面又有部分是美國公民但因種種因素(大部分是考不上美國醫學院或是覺得美國醫學院太貴)選擇去加勒比海或是墨西哥讀書的，稱為US-IMG。這些人本來就是美國人，醫學系最後一年又幾乎都在美國醫院臨床學習，比我們這些真正的IMG(non US-IMG)更有優勢。在真正的IMG中，又以印度巴基斯坦的考生佔多數，要跟他們競爭需要相當程度的努力。第一他們分數都高的可怕。很多醫學生都以到美國行醫為志向，很早就開始準備。第二他們英文即使有口音但普遍流利，醫學院上課是全英語教學，與美國接軌問題較小。台灣只有教科書用原文，上課還是用中文解釋，口說很差。第三他們在美國當醫師的人數眾多，關係(connection)強大。每個醫學系每年平均10+個人到美國行醫，菁英的醫學系更是超過90%都過來美國。台灣則是全部醫學系加起來一年不到10個。一路在台灣長大讀書的台灣囝仔如我，自覺素質不會比較差。但比賽跟限量一樣都是殘酷的。知道自己不差卻無法證明實力，也沒有人會同情你。如何在強敵環伺之下脫穎而出成為最大的考驗。首先，一定要有一個好的成績，也就是之前提到的USMLE分數。成績是客觀的評量，在沒有背景支持下，是最容易了解一位申請者實力的工具。USMLE總共有四個考試，IMG必須要通過step 1, step 2 CK(clinical knowledge), step 2 CS(clinical skill)拿到ECFMG的證書之後才能參加住院醫師的申請。最後一關step3可以留到申請上再考。

Step 1總共有7個block，每個block各一個小時包含40道題目。7個小時內只有45分鐘的休息時間包括吃中餐。在台大語文中心考的時候可能左邊在考托福，右邊在考GRE，考到下午大家都走了就剩你一個人還在考。科目的話跟台灣的國考一試差不多，有病理生化藥理等基礎醫學科目。Step 1雖然是考基礎醫學，但題目設計幾乎都是用臨床題呈現。看完題目要先判斷在講甚麼疾病，再去想背後的生理藥理生化機制才能選出答案。選項的數目沒有上限，可以從A一直到Z。每個題目作答時間平均1.5分鐘，花看題目可能就要花45秒。不要說是檢查了，連答題時間都快沒有。

第二階段Step 2 CK(clinical knowledge)，考臨床知識。比step1多了一個block，考試時間8個小時，一樣只有45分鐘的休息時間。

第三階段step 2 CS(clinical skill)考驗臨床技巧，跟台灣的OSCE一樣，但過程比台灣嚴謹，除了問診之外還加考病例書寫以及診斷。考試有12關，也就是有12個標準病人(standard patient，經過訓練的假病人)呈現12種不同疾病。考生每關停留15分鐘問診，10分鐘寫病歷。評分則看三個項目: 問診技巧 Communication and Interpersonal Skills (CIS), 英文口說能力Spoken English Proficiency (SEP), 以及綜合能力Integrated Clinical Encounter (ICE)，每個項目都必須要達到一定水準才能通過。這個階段最有趣的部分就是上網找練習對象。我的練習對象遍及世界各地，包過泰國、奈及利亞、尼泊爾、瓜地馬拉及中國等。練習的時候一個人當標準病人，一個人當醫師相互練習。

這三個考試通過後會拿到一個ECFMG(Educational Commission for Foreign Medical Graduates)證書，承認了你跟美國畢業的醫師同等學歷後便有資格參加住院醫師申請。拿到這個證書本身沒甚麼難的，要合格只要贏過10%的人就行，重點是成績高低成績高低成績高低(很重要所以講三遍!)，一般IMG的目標都是要至少考個高於美國醫學生AMG平均的成績，這樣才有說服力要求別人收你。再來影響錄取率另外一個重要的因素就是: 美國臨床經驗(US clinical experience, USCE)/推薦信，簡單來講就是人脈。

我們常常講「有關係就沒關係」，還以為靠關係是華人社會的專利，殊不知美國更講求人脈，很多工作都必須有推薦才進得去。linkedin會紅不無道理，畢竟大家都怕收到怪人。IMG原生國家醫師的推薦信幾乎起不了作用，美國人只相信美國醫師的推薦(不一定要是美國人，但一定要在美國有位置)。這個要求對有背景的人(譬如爸爸就是醫師)來說相對簡單，但我們這些沒權沒勢的人，要怎樣讓人家願意推薦? 最好的方法就是申請醫院見習，並且在這段時間好好表現拿推薦信。醫學中心教授的推薦信很有份量，一封來自知名醫院的強力推薦信跟一張川普卡(Trump card)一樣，一出手對方完全無法招架。但見習期間壓力很大，跟美國名校醫學生一起run不僅英文要好，臨床知識還要比他們豐富才行，若沒有特殊表現教授怎麼會注意到你?

申請每年九月正式開始。申請者將資料統一上傳到一個叫做ERAS ( Electronic Residency Application Service)的系統，報名喜歡的醫院，接下來就是等待面試了。這個過程也是大有學問，每個醫院喜歡的申請者不盡相同，有的喜歡剛畢業的，有的喜歡成績高的，有的喜歡有經驗的，申請者必須在眾多醫院的項目中找出最有可能錄取的去投，每投一家報名費就多26塊美金。光內科一科就有400多個項目(program)，全部報名的話費用超過一萬美金(30萬台幣)所以不可能全投。一般人都是投100至200家，但在這個大紅海時代投200家以上的IMG也大有人在。

為什麼我們需要報名這麼多醫院呢?絕對不是錢太多，而是因為拿到面試(interview,簡稱IV)的數目跟錄取的機率成正比。粗略的統計是每拿到1個IV便增加10%的錄取機會。競爭力高的申請者可能每投5家就拿到1個IV，弱的申請者投了200家也拿不到一家，但平均來講投10中1就算是很不錯的成績。一個醫院是否發你面試是看你的書面資料，但最後決定要把你排在第幾名就是看你的面試技巧。有很多人即使拿到了不少面試最後還是沒上，也有只拿到一個就上的，每一步都不能鬆懈。最後我總共拿到了22個面試，去了17家，在10月到1月份這三個月內去了美國各地十幾個不同城市，相當花錢又花力。

面試季大約在1月底結束，申請者此時會將所有去過的面試排序(rank)，每個program也會將面試者排名。有去參加面試不表示最後program會rank你(將你排在名單上)。有些醫院發100個面試，最後排名50位，錄取18位。有的醫院發300個面試，最後排名200位，錄取30位。同樣的，面試者也不見得要將每個面試的醫院都放在志願表上。面試之後發現自己不適合就千萬不要填，一旦放上去就有錄取這家的可能。兩造將排序表/志願表交到NRMP(national resident matching program)後，系統會用一套極為精密的演算決定每位申請者最終去處。這套演算法曾經得過諾貝爾經濟學獎，詳細的步驟極為機密，沒有人知道步驟確實是如何進行的。

當上美國住院醫師的過程就是這麼耗時又耗力，花一兩年準備是跑不掉的。除了要有實力之外，花的錢更是難以估計: 1. USMLE考試報名費 : 3000+ USD 2. 去醫院見習學費: 1000+ USD 3. 報名醫院費用: 3000+USD 4.文件準備、面試準備: 1000+USD 5. 面試的機票食宿費用: 每去一家粗估300塊USD，10家保守估計3000美金。其他的還不算面試季待在美國的費用以及其他林林總總的加起來，台幣30萬絕對跑不掉，很多人更不只花了這個費用。Well，如果你問我當美國醫師這麼困難，你覺得值得嗎? 我的答案是肯定的。台灣的醫療水準其實很高，醫師的薪水在台灣也可以過得不錯。但在美國當住院醫師最吸引我的地方是他們提供了一個跟全世界菁英競爭的舞台。在這裡每天我都會察覺自己的不足，藉由努力讓自己更好更進步。無論最後我是否會一直待在美國執業，這整個過程都幫助了我成為一個更好的醫師以及更強壯的人。凡走過必留下痕跡，時間花在哪裡，成就就在哪裡。汗水灌溉的果實總是特別地甘甜，我期許自己能夠不斷努力 :)

本來晚上固定去元大寶來投信上課，投信高管鐘大哥告知台大晚上還有生技投資的課程，就選擇在台大渡過。

王陸海院士花90分鐘敘述他一生研究的精華，真是值回票價。好像回到20多年前上生化課程，還好現在不用考試。上課學員是以EMBA學生為主，還有一些醫生、教授和創投，年紀明顯長了許多。沒人在睡覺，都聚精會神聽大師講課。

有些有趣的東西值的分享：癌細胞要在適當的環境才會引發癌症。原則上癌細胞要累積一段時間才會發病，所以年紀大的人發病機率較高，但當外在環境夠毒時，無論男女老少發病機率一樣。每天運動30分鐘可以有效降低乳癌的發病率５0%。動物實驗顯示每天運動１小時的老鼠可降低罹癌率５0%，但運動超過１小時會得退化性關節炎。標靶藥的副作用是抗藥性。...

有些研究還在進行中.....，真是太有趣了。