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📒好讀書第四季，即將步入尾聲📒
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｜▶第9輯_WAAVP 評估殺寄生蟲藥降低犬貓蟲媒介病原風險的研究指南｜
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寄生蟲藥是犬貓疾病預防重要的一環，本篇以不同的角度介紹寄生蟲藥物設計時需考慮的方面，不同病媒特性，傳播時間等等，相信會帶來不一樣的想法。
ＷＡＡＶＰ= World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology. (世界獸醫寄生蟲學促進協會）
ＶＢＰ= vector-borne pathogen (蟲媒介病原）
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｜📌重點提要 |​
・什麼因素會影響蟲媒介病原體的傳播？
・殺寄生蟲藥如何預防 VBP 傳播？
・殺寄生蟲藥是否如宣稱的有效？
・如何審查研究結果？
・跳蚤吸血時機？
・殺寄生蟲藥作用時機與方式？
・如何預防壁蝨媒介的病原？
・如何預防心絲蟲的傳播？
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詳細內容：​
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｜🎧線上收聽｜​
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#犬貓寄生蟲預防 ＃壁蝨預防 ＃跳蚤預防 ＃心絲蟲預防

上次同大家分享COVID現有的不同治療方案

今日跟大家分享下當一個國家COVID爆發時需要大量接種COVID疫苗時面對的困難和難題

***以下內容只作分享用途，所有臨床診斷的考慮請跟隨個別醫院指引***

首先講講全球最常見較為有效而又打了很多劑的疫苗

Adenovirus vector: AZ and J&J

mRNA: Pfizer-BNT and Moderna

至於另一款疫苗如Novavax或台灣高端由於打的人數不多，就沒有太多數據分享

第一件事要認清的是，由於Delta的出現，疫苗並非神藥，以往大家期望的群體免疫在original或alpha上可能可以達到，但在delta蔓延的今日，似乎有難度。

根據大名鼎鼎的NEJM的研究，兩劑AZ對symptomatic infection的保護率大約為67%、而Pfizer-BNT的保護率大約為88%。不過可惜的是同時間有一些研究，例如牛津大學研究發現當接種疫苗過一段時間後，保護力會漸減，BNT尤其受到時間的影響。

另外，初步數據顯示針對delta，疫苗並不能像alpha或original一樣大幅減少打完疫苗的人的病毒含量。打了疫苗的人的病毒含量跟沒打的相當接近，不過疫苗對防止出現病徵和重症或死亡非常有效，只耐何疫苗來得太遲，delta搶先在世上出現。同時初步數據顯示Delta似乎較alpha/original更大機會出現重症和住院的機會，尤其於年輕人身上，不過這需要更多數據支持。

這代表面對惡名昭彰的Delta，我們不能再依靠打疫苗去保護他人，因為疫苗並不能夠阻止delta asymptomatic transmission。當打完疫苗後的病毒量一樣高時，唯一可以做的便是靠打疫苗保護自己，減低自己感染、住院、重症和死亡風險。

不過當大量接種疫苗時，便會出現一些罕有的副作用，這些副作用醫護人員必須Alert的，而處理這些懷疑的副作用亦對醫療系統造成沉重的負擔。但目前所有大型研究都顯示，疫苗副作用造成對醫療系統的負擔跟任由COVID爆發的社會和醫療成本相比是兩個不同級數的事。

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VITTS - Vaccine-induced immune thrombosis thrombocytopenic syndrome

在adenovirus vector的疫苗身上被發現罕有地會出現這種病症。初步數據是懷疑因為出現platelet factor 4 (PF-4) antibodies，原理跟HITTS (Heparin Induced thrombotic thrombocytopenic syndrome)類似。

VITTS多數會出現Cerebral Venous Sinus或Splanchnic thrombosis，但亦可在一般常見的血栓位置，例如DVT or PE but much less likely

一般臨床上可能會出現劇烈頭痛/腹痛/成因不明的瘀血（Petechiae）等等，較常於第一劑的4-42日內出現，亦較常見於年輕女性身上 機率視乎人種和年齡和研究的地方，歐洲數據為約0.00034%的機會出現。同時驗血報告中亦會發現血小板偏低和D-dimer偏高以及positive anti-PF4。

不過值得注意的是即使病發初期血小板和d-dimer正常都不一定沒有VITTS，個別個案可以於24-48小時後才出現這些features，視乎clinical suspicion, serial review and FBC might be indicated

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心肌炎及心包炎Myocarditis and pericarditis

在mRNA疫苗身上發現的已知罕有副作用，常見炎第二針後的年輕男性（30歲以下）身上，大多於接種第二針後第1-5日後出現，多以心口痛、心悸、暈厥（Syncope）、呼呼短促（SOB）等呈現，病發機率視乎人種、年齡和性別，美國數據為Myocarditis/Pericarditis - 12.6/million = 0.000126% (American Heart Association)

成因未完全了解，但似乎跟免疫系統激活的過程有關（詳情refer AHA report）。大部分患者病情相對輕微，個別患者可能有ECG dynamic changes, ST elevation, troponin rise, mild reduced LvEF on echo，但大部分患者都在短期內出院with full recovery （96% as per AHA）

值得注意的是，myocarditis在歷史上的其他疫苗例如流感、乙肝、天花（small pox）等等都有罕有的機會出現，約10-20 individual/100000 per year

同時感染COVID或其他病毒性感染的話亦可能會出現myocarditis，臨床懷疑的話或需要ECG, troponin, CXR, +/- echo +/- cardiac MRI
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任何醫療選擇都有風險，當一個國家進行社區大型接種時，便需要處理這些問題，英美兩大國的經驗其實為世人提供了好多寶貴實用的資訊，好讓大家不用走冤枉路。

隨著時間的過去，愈來愈多數據和研究讓大家自行分析，多讀書多看研究才不會被任何人誤導，緊記保持批判性思考，無論任何人的高見都別不經消化和思考去接受。

Reference for further reading
1. ATAGI statement ATAGI statement regarding COVID-19 vaccines in the setting of transmission of the Delta variant of concern
https://www.health.gov.au/news/atagi-statement-regarding-covid-19-vaccines-in-the-setting-of-transmission-of-the-delta-variant-of-concern

2. NEJM - Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891

3. Oxford University Studies Preprint - Vaccines still effective against Delta variant of concern, says Oxford-led study of the COVID-19 Infections Survey
https://www.ox.ac.uk/news/2021-08-19-vaccines-still-effective-against-delta-variant-concern-says-oxford-led-study-covid

4. AHA - Myocarditis With COVID-19 mRNA Vaccines
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056135

Photo: internet

【避免未來的疫苗不公平(Averting Future Vaccine Injustice)】
Suerie Moon教授及來自日內瓦國際與發展研究所全球健康中心（SM、AAR、MV）；哈佛大學公共衛生學院的學者，最近在「新英格蘭醫學期刊」（NEJM） 上發表〈避免未來的疫苗不公平〉（Averting Future Vaccine Injustice） [1]表示，從研發疫苗先前的基礎研究，一直到疫苗尚未獲准上市之前的預購，公共資金都一路支持藥廠及藥商。在疫苗上市之後，必須以「可承受的價格」為最終產品定價，並公開分享數據、技術和專有技術。
　
■AZ疫苗使用最普遍，價格也是全球最便宜的疫苗
截至6月底，就全世界來說，AZ疫苗使用最普遍，平均10個國家有8個使用，其次是輝瑞/BNT疫苗，有102國使用。
　
新冠肺炎（COVID-19）疫情肆虐逾一年，就連英國歷史最長、最具聲望的溫布頓網球錦標賽去年也不敵疫情停辦。今年重新開賽第一天，除了網球名將受到觀眾歡迎之外，主持人介紹到AZ疫苗主要研發者、牛津大學教授吉爾伯特（Sarah Gilbert）以及波拉德（Andrew Pollard）時，全場7500名觀眾更起立為他們鼓掌歡呼、掌聲不斷，觀眾們陸陸續續起立致敬。面對觀眾的熱情，吉爾伯特先是有些嚇到，接著露出靦腆、不好意思的表情。
　
牛津大學教授吉爾伯特他們開發「高效」、「便宜」、「好上手」的疫苗，當時就立定目標，讓最窮的國家也能輕易取得並為國民施打。
　
吉爾伯特教授他們顯然沒有辜負自己當初訂定的目標，如今AZ不僅是全球最多國家接種的疫苗，也是國際廣泛承認的幾款疫苗中，價格上最平易近人的選擇。
　
吉爾伯特教授是牛津大學的研究流感疫苗以及新興病毒的專家，因為疫苗研發以及其他醫學貢獻，吉爾伯特在2021年時獲頒大英帝國勳章（DBE）並受封女爵（Dame）。吉爾伯特也曾入選《BBC》的「百大女力」，以及《泰唔士報》的「科學名人堂」。
　
當新冠肺炎（COVID-19）疫情席捲全球，世界各國期盼疫苗問世之時，她與安德魯（Andrew Pollard）、特雷莎（Teresa Lambe）、凱薩琳（Catherine Green）組成團隊，並與英國藥廠阿斯特捷利康（AstraZeneca）共同研發新冠疫苗。
　
自新冠疫情爆發之初，吉爾伯特就開始參與候選疫苗的工作，她們選定腺病毒載體，刺激冠狀病毒棘蛋白產生免疫反應，並在 2020 年 3 月開始動物試驗，隨後進入一期、二期人體臨床，最終在 11 月底宣布三期臨床試驗期中分析結果，顯示平均有效率達 70%，交由阿斯特捷利康量產上市。
　
吉爾伯特表示，通常開發新的疫苗要花 10 年的時間，但她們只花 10 個月就研發出來，這是很艱難的任務，並盛讚阿斯特捷利康藥廠承諾以相當低的成本價，供應疫苗給收入較低的國家，促成牛津/AZ 疫苗的問世，拯救全世界數百萬人的性命。
　
■為什麼 AZ 疫苗這麼便宜？
目前全球正在施打的幾大疫苗品牌價位，截至今年 6 月 7 日為止，以美國購買價格為例，莫德納每劑要價 15 美元、BNT 每劑要價 19.5 美元、嬌生每劑要價 10 美元，而 AZ 每劑僅要價 4 美元，價差如此之大，更讓不少人好奇為什麼 AZ 疫苗可以這麼便宜？
　
事實上，由吉爾伯特領導的疫苗研發團隊，持有 AZ 疫苗的專利所有權，但她們願意以無償的方式，技術轉移給阿斯特捷利康藥廠使用，並在世界各大洲部署代工生產線，大幅降低 AZ 疫苗的生產成本，為的就是加速疫苗的普及率。
　
當時，阿斯特捷利康藥廠也表示，AZ 疫苗的儲存溫度為 2~8°C，因此不需要超低溫冷儲運送，大幅降低運輸與儲存成本，並強調在疫情大流行期間，絕不會從疫苗中獲利，更承諾以成本價供應疫苗給收入較低的國家，此舉有利於發展中國家購買疫苗，而這些才是 AZ 疫苗這麼便宜的真正原因[2] [3] [4]。
　
■病毒載體疫苗(腺病毒疫苗) ─ 阿斯特捷利康（AZ）
病毒載體疫苗也是最新技術，原理和核糖核酸疫苗相似，差別在於核糖核酸疫苗是把DNA或RNA直接注入人體細胞，病毒載體疫苗則是用另外一個病毒，裡面帶著要對抗的目標病毒DNA，去注射感染人體，進而產生抗體，有點「借屍還魂」味道。
　
為什麼要多這一道工？國家衛生研究院感染症與疫苗研究所研究員暨生物製劑廠執行長劉士任解釋，這是因為病毒喜歡、也比較容易感染細胞，光只有DNA本身，沒什麼動機、也不喜歡靠近細胞，所以需要借助一個管道，讓真正要對付的病毒DNA可以快速通關，進入細胞，造成感染而誘發免疫反應。這次各國研發毒載體新冠疫苗，幾乎都以腺病毒為載體。
　
►簡述AZ疫苗原理：將一段製造病毒表面棘狀蛋白的DNA 放入無毒性的腺病毒中，最後將之遞送至人體細胞，誘發免疫反應[5]。
　
■腺病毒疫苗是怎麼達成免疫功效的？
腺病毒載體疫苗是目前全球施打比例最高的新冠疫苗，AZ 疫苗、嬌生（J&J）疫苗、以及俄羅斯的史普尼克 V（Spuntnik V）都屬於此類。
　
腺病毒載體疫苗的原理是把新冠病毒的 RNA 轉成 DNA 後，再放進腺病毒基因體內，腺病毒打入人體後會產生新冠病毒的蛋白，刺激人體產生對應抗體。
　
英國牛津大學（University of Oxford）團隊更發現腺病毒疫苗誘導人體產生強健免疫力的機制。這項 7 月 15 日發佈於《Nature Immunology》研究指出[6]，在人體內的腺病毒會進入壽命很長的基質細胞（stromal cell）中，在基質細胞的保護下，腺病毒表現出的病毒抗原便能長久訓練人體的免疫系統。
　
■增強免疫雙途徑：常駐基質細胞與誘導 IL-33 訊息傳遞
該研究在小鼠模型注射腺病毒疫苗，發現腺病毒會標靶進入纖維網狀細胞（fibroblastic reticular cell），例如肺部的基質細胞。這類細胞的特性是壽命長，且質地柔軟有保護組織的作用。
　
如此一來，腺病毒進入人體後不僅能誘導細胞毒性 T 細胞，也因為持續表現抗原，能促使細胞毒性 T 細胞再分化成更持久的記憶 T 細胞。
　
被入侵的基質細胞會再分泌 IL-33 細胞因子，IL-33 訊息傳導會提高 T 細胞代謝效率，藉此增強免疫系統的活化程度。
　
■腺病毒疫苗優勢與應用趨勢
這項研究指出腺病毒誘導的免疫反應中，基質細胞及其訊息傳遞途徑扮演的重要角色。
　
而除了疫情間廣泛施打的新冠疫苗，腺病毒疫苗因為保存、運送方便，在疾病防治上也還有很多可應用的領域，包含結核病、愛滋病、C 型肝炎與癌症，都能從腺病毒誘導持久的免疫反應獲益[7]。
　
■COVAX是什麼？
面對新冠肺炎疫情來勢洶洶，疫苗成了關鍵解方。為解決富國與窮國之間，疫苗分配嚴重不均的情形，2020年4月世界衛生組織（WHO）、全球疫苗免疫聯盟（GAVI）與流行病預防創新聯盟（CEPI）共同主導了「COVID-19疫苗全球取得機制（COVAX）」，簡而言之就是一種「疫苗共享方案」。
　
COVAX創立的宗旨，主要是加速疫苗開發；待疫苗問世後，再公平分配給約190個簽約參與國，台灣也是其中之一(於2020年9月25日簽約)。
　
■COVAX如何運作？最初設立目標為何？
COVAX最初的構想，是富國從COVAX購買足夠供應國內至少10%人口施打的疫苗劑量且要捐款，藉此幫助92個參與計畫的低收入國家免費取得疫苗。
　
原先預計2021年底要向全球配送至少20億劑的疫苗，其中13億運往92個窮國，使其20%的人口順利接種。為此，COVAX還設定「在計畫捐助國接種率未達人口20%前，任何國家獲配送的疫苗數量，不得超過20%人口接種所需劑數」的限制[8]。
　
■疫苗猶豫是什麼？
疫苗猶豫分成三個類別，前提是即便已有疫苗可以打，卻出現下列現象：雖然接受要打，但心中仍有不安，稱為被動接受；能拖就拖，或是只接受某種疫苗，稱為延遲接受；另外就是死都不打的類型，則稱完全拒絕。
　
決定是否會出現疫苗猶豫有三大關鍵，「中國醫藥大學新竹附設醫院」身心科姜學斌醫師解釋：
1.信心
相信疫苗安全、信任打疫苗的體制，對於可能的不良事件處理也有信心。
2.滿意
倘若目前感染疾病風險仍低，且疫苗並非必要手段時，可能就不會想要打疫苗。甚至想藉由群體免疫，自己就可以不用打疫苗。
3.方便
是否可以簡單取得，距離近、便宜、不需等待。[9]
　
■新冠疫苗的安全性如何？
打完疫苗之後，人體會產生免疫反應，因此會有一些局部注射部位或者全身的發炎反應。根據第 3 期臨床試驗結果，不管阿斯特捷利康（AZ）、輝瑞 / BNT、莫德納（Moderna）3 種疫苗都
會有相關副作用。最多是注射部位疼痛從 5 成到 9 成，疲倦約 5 成至 7 成，頭痛 5 成到 6 成、肌肉痠痛 4 成到 6 成。
　
這些副作用的比例，明顯的要比流感疫苗（10∼20%）要來的高，但多數是輕微的症狀，僅需適當的休息即可自行復原。而嚴重的疫苗過敏性休克發生率，在美國的統計大約是每一百萬個中有 11 個，這些民眾多數都有過敏史。
　
因此，中央流行疫情指揮中心的專家諮詢小組建議，過去對疫苗或者藥物有嚴重過敏反應者暫緩接種新冠疫苗。民眾接受疫苗注射後，應在現場觀察至少 30 分鐘，待無不適再離開。
　
世界衛生組織及許多專家均警示，新冠病毒可能永遠不會消失，會變成一個長期的季節性或者地區性的流行病。我們不可能一直依靠邊境管制、社交距離、口罩洗手等防疫措施來阻絕傳染。藉由疫苗來達成群體免疫是生活回到正軌的一個必要條件[10]。
　　
　　
【Reference】
1.來源
➤➤資料
[1]
Moon S, Alonso Ruiz A, Vieira M. Averting Future Vaccine Injustice. N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):193-196. doi: 10.1056/NEJMp2107528. Epub 2021 Jul 10. PMID: 34265190.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2107528
　
[2]
(Yahoo新聞)「AZ疫苗研發人出書 談研發艱辛過程」：https://tw.news.yahoo.com/az%E7%96%AB%E8%8B%97%E7%A0%94%E7%99%BC%E4%BA%BA%E5%87%BA%E6%9B%B8-%E8%AB%87%E7%A0%94%E7%99%BC%E8%89%B1%E8%BE%9B%E9%81%8E%E7%A8%8B-051833154.html
　
[3]
(Yahoo新聞)「【專欄】AZ疫苗值得尊敬的另一面」：https://tw.news.yahoo.com/%E5%B0%88%E6%AC%84-az%E7%96%AB%E8%8B%97%E5%80%BC%E5%BE%97%E5%B0%8A%E6%95%AC%E7%9A%84%E5%8F%A6-%E9%9D%A2-084500393.html
　
[4]
(TechNews科技新報)「AZ 疫苗為什麼這麼便宜？背後這群人功不可沒」：https://technews.tw/2021/07/13/sarah-gilbert/
　
[5]
(康健)「台灣新冠疫苗最快3月到貨，5張圖看懂疫苗怎麼做」：https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
　
[6]
Cupovic, J., Ring, S.S., Onder, L. et al. Adenovirus vector vaccination reprograms pulmonary fibroblastic niches to support protective inflating memory CD8+ T cells. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00969-3
https://www.nature.com/articles/s41590-021-00969-3
　
[7]
(基因線上)「全球最普遍施打的新冠疫苗，腺病毒疫苗是怎麼達成免疫功效的？」：https://geneonline.news/adenovirus-vaccine-t-cell/
　
[8]
(Yahoo新聞)「COVAX是什麼？為何取得疫苗要透過它？」：https://tw.news.yahoo.com/covax-%E6%96%B0%E5%86%A0%E7%96%AB%E8%8B%97-%E7%96%AB%E8%8B%97%E5%85%A8%E7%90%83%E5%8F%96%E5%BE%97%E6%A9%9F%E5%88%B6-who-gavi-cepi-073510425.html
　
[9]
(健康醫療網)「想打又不敢打　你認識「疫苗猶豫」嗎？」：https://www.healthnews.com.tw/news/article/50551
　
[10]
「新冠疫苗效果如何？安全嗎？」(◎林口長庚感染醫學科主治醫師　鄭鈞文)：https://www.cgmh.org.tw/cgmn/cgmn_file/2103011.pdf
　　
➤➤照片
∎ [5]病毒載體疫苗製作原理
∎7月8日東區復興國中大型接種站結束後剩下的疫苗空瓶們(圖片來源：劉澄真)
https://www.ithome.com.tw/guest-post/145846
　　
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