[免疫人生] 如何獲得免疫力….談免疫、免疫力與疫苗!
雖然進入五月中旬後,台灣新冠肺炎(武漢肺炎)疫情大爆發,但不幸中的大幸是我們已撐過了去年疫情剛爆發時最艱辛的2020年,現在已有控制疫情的良方~”疫苗”的問世。
疫苗能讓我們獲得免疫力,而多數人獲得免疫力(群體免疫)則是我們未來生活是否能恢復正常的關鍵。所以今天Stella要帶大家來認識免疫系統、免疫力與疫苗的關聯,並簡單介紹一下武漢肺炎疫苗。
▌免疫力是抑制疫情傳播的關鍵!
不知道大家是否曾想過,"為什麼流感和武漢肺炎兩種疾病同樣都是由病毒所引起,且都是透過飛沫傳染,但我們飽受了武漢肺炎對個人健康(包括生命)、社會民生和經濟的衝擊,卻不用擔心流感帶來的威脅?…Why?"答案就是對病毒有無免疫力!
流感在人類社會已有超過百年的歷史,這意味著大部分人都曾多次接觸過此病毒,並對它有一定的免疫力。再加上人類對如何處理流感病毒早已有豐富經驗,例如施打流感疫苗及使用各種抗病毒藥物等。所以流感並不會造成大規模疫情,且能預防其引發的重症或致死風險,因而不會帶給我們太大的威脅。
武漢肺炎卻是一個全新的病毒,因此沒有人對它有免疫力。再加上此病毒早期即有傳染力,而且不容易預防,故易快速擴散引爆大規模疫情。隨著感染人數的增多,重病和死亡風險將增加,醫療可能因不堪負荷而崩潰,且還會衝擊社會、民生與經濟。
所以若想要恢復武漢肺炎爆發前的日常生活,希望武漢肺炎能像流感般,不會影響我們健康與民生經濟,就需要大部分人對此病毒具有免疫力。而根據目前專家普遍的看法,武漢肺炎群體免疫門檻為70%,也就是說,要有七成以上的國人都擁有免疫力,我們才能徹底免於武漢肺炎疫情的威脅、恢復之前的正常生活。
▌免疫力是如何獲得的? 淺談免疫系統與免疫力
想要獲得免疫力方法有二:直接接觸並感染病毒且戰勝病毒;或施打疫苗。首先,我們先來了解接觸、感染病毒是如何讓我們獲得免疫力的。
在自然的情況下,在被病毒等致病微生物感染且痊癒後,我們會獲得對該病毒的免疫力,讓我們得以免於同樣病毒的威脅。這整個過程大概是這樣的:
1.病毒等致病微生物打破皮膚、黏膜屏障,進入身體。
2.在體內巡邏的免疫細胞,如巨噬細胞、白血球等發現入侵者,大量免疫細胞趕到案發現場參戰,透過吞噬等方法來殺死敵人。
上述過程稱為「先天性免疫反應」,若入侵者不強,這個階段即可清除敵人,而後身體會開始進行修護,最後傷口會癒合並恢復原狀。但若敵人太強,光憑巨噬細胞、白血球無法殲滅入侵者的話,就會激活「後天性免疫反應」,針對入侵者發動”針對性”的免疫攻擊。這個階段上場的免疫細胞包括T細胞、B細胞等,而我們一般常聽到的抗體,以及免疫力都是在這個階段產生的。
3.「後天性免疫反應」:巨噬細胞等抗原呈現細胞將入侵者的片段組織(抗原)呈現給T細胞(TCR),激活後天性免疫反應。在這個過程中,B細胞會根據入侵者的抗原,生產"客製化"的專門武器~抗體;另外還會活化包括毒殺T細胞等免疫細胞來消滅入侵者,發揮免疫防禦的功能。
首次接觸病毒時,因為需要辨識入侵者的抗原,並針對其發動專一性的免疫反應,所以較費時,約5~10天或更久的時間(因人而異)。但當打完首戰後,免疫系統會產生記憶細胞,記錄下這些作戰訊息,所以下次當同樣的敵人再度入侵時,身體就能迅速(約1~3天)且大量產生免疫反應,讓我們較輕易就能戰勝敵人,此即俗稱的免疫力。(參考圖一)
▌為什麼疫苗能讓我們獲得免疫力? 淺談疫苗的作用原理
如前所述,接觸並感染病毒能讓我們獲得免疫力,保護我們免於同樣病毒的威脅,但直接接觸病毒畢竟有健康與生命的風險。以武漢肺炎為例,儘管大多數人感染者都是輕症,會戰勝病毒而痊癒;但仍有部分人感染後出現重症,在打完戰後留有後遺症;也有少數人因打輸病毒而喪命…為了降低感染病毒帶來的健康與生命風險,於是有了疫苗的誕生。
疫苗係利用”免疫系統具有記憶力”的原理,讓身體事先”演習”敵人入侵、免疫細胞作戰的過程,使身體得以在安全的狀況下產生免疫記憶(=免疫力)。以武漢肺炎為例,目前開發的疫苗主要有三種:含完整病毒的死毒(或稱滅活)疫苗,使用病毒片段(就武漢肺炎來說就是病毒的棘蛋白)的蛋白質疫苗,和基因疫苗~mRNA、DNA疫苗,這些方法都比讓我們直接接觸病毒來獲得免疫力安全多了。(參考圖二)
[武漢肺炎疫苗種類]
*滅活疫苗(或稱死毒疫苗):先殺死病毒(稱為滅活),之後再將病毒的屍體送入體內,誘發免疫反應。使用這個技術的疫苗有中國科興疫苗、國藥集團疫苗;印度的Covaxin疫苗。
*蛋白質疫苗(或稱重組蛋白疫苗):利用基因技術,在體外先培養出要使用的病毒蛋白質,經純化後,再將蛋白質打入人體,激活免疫反應。台灣的高端疫苗、聯亞疫苗;美國的Novavax疫苗都是使用這種技術。
*基因疫苗(mRNA或DNA疫苗):蛋白質是由DNA而來,DNA經轉錄會形成RNA,之後再經轉譯合成蛋白質。基因疫苗就是將合成病毒棘蛋白的基因訊息(mRNA或DNA)送入體內,由人體細胞自行合成蛋白質,再激活身體免疫反應。知名的輝瑞和莫德納疫苗就屬於mRNA疫苗;而大家耳熟能詳的AZ疫苗、J&J 嬌生疫苗則是以腺病毒為載體的DNA疫苗。
總結來說,想要終止武漢肺炎對我們健康、社會民生與經濟的威脅、恢復正常生活,就需要有七成以上的國人都具有免疫力。而獲得免疫力的方法只有兩種:直接接觸病毒、感染武漢肺炎,或施打武漢肺炎疫苗。前者(直接感染)相當於裸身上戰場,會有較高的健康和死亡風險,後者(打疫苗)相當於武裝上場,讓我們較容易打贏病毒,抑制疫情的擴散,並降低因感染引起的重症和死亡風險。所以,我個人始終認為”是否要打疫苗”根本是個偽命題,因為聰明人才不會有武器不用,選擇讓自己裸身上場和病毒搏鬥啊。
抗原呈現細胞b細胞 在 國家衛生研究院-論壇 Facebook 的最讚貼文
【mRNA疫苗臨床試驗95%有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?】:發表在新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的兩篇論文提到【註1】,兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人,在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中,施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%!【註3】
在本文開始前,在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」,建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話,生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中,每次細胞分裂時,DNA可以複製自己 (replication),因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
而當細胞需要表現某個基因時,會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭,再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質,而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
對於最終會製造成蛋白質的基因來說,RNA是扮演了中繼的角色,也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭,然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒,最後在把這個訊息傳下去,製造出蛋白質。【註4】
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定,複製過程容易出錯,因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群,基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長,是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
冠狀病毒還能以重組RNA的方式,相當頻繁地產生變異,但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定,因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因,一旦發生變異,冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
目前抗病毒藥物的研發策略之一,正是設法抑制病毒RNA複製酶(RdRp)。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示,不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異,正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》(National Science Review)期刊【註2】,2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出,現已發生149個突變點,並演化出L、S亞型。
病毒會變異的原因可略分成兩種:
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒,複製精準度不如DNA病毒精準度高,只要出現複製誤差,就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊,就會想辦法朝有抗藥性的方向演變,找出生存之道。【註6】
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期,美國莫德納生物技術公司(Moderna)與輝瑞公司(Pfizer),皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1%(p<0.0001)的超高保護力,受試者中約四成為高風險族群(患糖尿病或心臟病等),7000人為高齡族群(65歲以上),另也包含拉丁裔與非裔族群(報告中未提到亞洲裔)。
傳統大藥廠輝瑞公司,亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿:他們的RNA疫苗(BNT162b2)三期臨床試驗已達設定終點,保護力高達95%(p<0.0001)。該試驗包含了4萬名受試者,其中約有四成受試者為中高齡族群(56~85歲),而亞洲裔受試者約占5%。
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒?
為什麼mRNA疫苗會有用?就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
在過往,疫苗策略大致上可分為兩種:
● 將病毒的屍體直接送入人體,如最早的天花疫苗(牛痘,cowpox)、小兒麻痺疫苗(沙克疫苗,polio vaccines)、肺結核疫苗(卡介苗,Bacillus Calmette-Guérin, BCG)以及流感疫苗等。
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) :卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗,經減毒後注入人體,可產生對結核病的抵抗力,一般對初期症候的預防效果約85%,主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
▶以流感疫苗為例,科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後,再將其殺死,也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜(envelope),進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後,再製成疫苗。
● 將病毒的蛋白質面具,裝在另一隻無害的病毒上再送入人體,如伊波拉病毒(Ebola virus disease, EVD)疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例,科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白(glycoproteins)基因,置換入砲彈病毒(Rhabdoviridae)的基因組中,使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體,當病毒被樹突細胞(dendritic cells)或巨噬細胞(macrophages)等抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)吃掉後,再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球,進而活化整個免疫系統,然而,mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢!」
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA,包裹於奈米脂質顆粒中,送入淋巴結組織內,奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA,使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段,呈現給其他白血球,活化整個免疫系統。
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力,這次的COVID-19病毒序列很快的被發表;中國北京疾病管制局的研究團隊,挑選了九位患者,其中有八位,都有前往華南海鮮市場的病史,並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體,運用次世代定序 (NGS,Next Generation Sequencing) 的方式,拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料,提供給全世界的病毒研究者交互確認,修正序列的錯誤。
2「解析病毒基因群裡所有的功能,選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例,通常會選病毒表面的棘狀蛋白(spike protein)。因為棘蛋白分布於病毒表面,可作為白血球的辨識目標,同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體(receptor)結合,進而撬開人體細胞,因此以病毒繁殖的策略而言,此處的蛋白質結構較穩定。
3「製造要送入人體的mRNA,挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯(translation)出目標蛋白質的mRNA,並進行各項修飾,以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如:輝瑞的mRNA疫苗(BNT162b1)選用甲基化(methylation)後的偽尿嘧啶(1-methyl-pseudouridine)取代mRNA裡的原始尿嘧啶(uracil, U),有助於提升mRNA的穩定性,並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
4「將人工mRNA裹入特殊載體,將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解,因此需要對載體進行包裹和保護。然而,有了載體後,接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置(淋巴結)?」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒(lipid nanoparticles)包裹mRNA載體,奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質(lipid)、膽固醇(cholesterol)或聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修飾過的脂質等組成,可以保護RNA,並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒,注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結,被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA,使細胞產出病毒蛋白質片段,進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體(ribosomes)進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內,並不斷製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,增加人體對新冠病毒的免疫力,最終 mRNA 將被細胞捨棄。
值得注意的是,由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸(nucleic acid),且不會進入人體細胞核,所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗,施打對象除成年人,還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗,患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
Moderna 也不遑多讓,mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA,且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中,使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19,相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
為了觸發免疫反應,許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反,該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質,甚至一種蛋白質片段,從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體,這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid,中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid,中文翻譯為【核糖核酸】。
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師:https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95%有效 醫:哪國搶到就能結束比賽」:
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」:https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少?」:https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」,看懂COVID-19病毒特性與防疫策略:https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?」:https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密!」 :https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
➤➤照片
∎【註4】:
圖1、分子生物學中心法則
∎【註7】:
圖2:mRNA 疫苗設計原理
圖3:mRNA 疫苗設計流程圖
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
3. 【國衛院論壇學術活動】
▶https://forum.nhri.org.tw/events/
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