急性心衰竭 (心衰竭指引 ESC guidelines, 2021)
Part 2~~
key words:
AHF: 急性心衰竭(Acute heart failure)
ADHF: 急性失償心衰竭(Acute decompensated heart failure)
Cardiogenic shock: 心因性休克
MCS:機械式循環輔助 (Mechanical circulation Support)
RRT:腎臟替代療法(Renal replacement therapy)
Natriuretic peptides (BNP, NT-proBNP, MR-proANP)
MR-proANP = mid-regional pro-atrial natriuretic peptide
NT-proBNP = N-terminal pro-B-type natriuretic peptide
AHF流行病學、診斷和預後
AHF 是指 HF 的症狀和/或癥兆迅速或逐漸發作,嚴重到足以使患者尋求緊急醫療照護,導致意外入院或急診就診。AHF患者需要緊急評估,隨後開始或積極治療,包括經由靜脈治療或裝置步驟。AHF在院內死亡率為4%-10% 。出院後一年死亡率: 25–30%,死亡或再入院率高達 45% 以上。
AHF 可能是 HF第一次發作,或者是由於慢性 HF 的急性失償。與急性失償心衰竭相比,新發HF患者的院內死亡率可能較高,但出院後死亡率和再住院率較低。
AHF的診斷檢查包括心電圖、心超、胸部X光、檢查和肺超檢查。尤其無法檢測Natriuretic peptides(NP)時。如果診斷無法確定是否心因性心衰竭時,則檢驗血漿 NP數值(BNP 或 NT-proBNP 或 MR-proANP)。
NPs正常:排除AHF 的診斷。
急性 HF 的臨界值是:
BNP <100 pg/mL、
NT-proBNP <300 pg/mL
MR-proANP <120 pg/mL。
但NP值升高與多種非心臟疾病相關, 在一些患有晚期失償末期HF、肥胖、突發性肺水腫(flash pulmonary edema)或右側AHF的患者可測得低值NP。有AF和/或腎功能異常,其NP數值較高。
AHF診斷流程
• 初步驗血檢驗包括肌鈣蛋白(troponin)、血清肌酐、電解質、血尿素氮或尿素、TSH、肝功能檢查及D-dimer(疑似肺栓塞);和procalcitonin (感染),動脈血氧分析(呼吸窘迫),以及lactate(低灌注的情況)。(註:procalcitonin降鈣素原可用於肺炎的診斷,數據 >0.2 μg/L 時,可能有使用抗生素治療的適應症。)
• 特定檢查包括冠狀動脈造影(疑似 ACS)和 CT(疑似肺栓塞)。
• 急性心衰診斷的NT-proBNP臨界值:
<55歲:> 450 pg/mL
55 -75 歲:> 900 pg/mL
> 75 歲> 1800 pg/mL
AHF臨床表現
AHF呈現四種主要的臨床表現,主要根據充血和/或外周血流灌注不足的原因所呈現出來不同的臨床表現。(參考表21)
四種臨床表現分別是:
1.急性失償心衰竭
2.急性肺水腫
3.孤立性右心室衰竭
4.心因性休克
各種急性心衰竭的臨床表現:
1.急性失償心衰竭(Acute decompensated heart failure, ADHF)
急性失償心衰竭 (ADHF) 是 AHF 最常見的形式,佔臨床表現的 50-70%。它發生在有HF病史和心臟功能異常,包括 RV 功能異常。與急性肺水腫表型不同,發作時程呈現漸進,主要變化是導致全身充血,液體滯留。
治療:
a. 使用環利尿劑,減少水份滯留。
b. 強心增壓劑(Norepinephrine):於周邊低灌注時使用。
c. 短暫使用機械式循環輔助(MCS):於周邊低灌注,器官受損時使用
c.腎臟替代療法(RRT: Renal replacement therapy):如果利尿劑無效或腎病末期時,可考慮使用RRT (Class IIa)
2.急性肺水腫
急性肺水腫診斷的臨床標準包括:
呼吸困難合併端坐呼吸、
呼吸衰竭(低血氧症-高碳酸血症)、
呼吸急促、
>25 次/分鐘和呼吸功增加。
治療:
a. 給予氧氣,持續氣道正壓通氣、非侵入性正壓通氣和/或高流量鼻管。
b. 給予靜脈利尿劑。
c. 如果收縮壓 (SBP) 高,可以給予靜脈血管擴張劑,以減少 LV 後負荷。在少數晚期 HF 病例中,急性肺水腫可能與低心輸出量有關,在這種情況下,需要使用強心劑(Inotropics)、血管加壓藥(vasopressors)和/或MCS 來恢復器官灌注。
3. 孤立性右心衰竭 (Solitary RV Failure)
a. RV 衰竭是由於 RV 和心房壓力增加以及全身充血。RV 衰竭也可能損害 LV 填充功能,最後導致心輸出量減少。
b. 利尿劑通常是治療靜脈充血的首選藥物。
c. Norepinephrine,強心劑、血管加壓劑:適用於低心輸出量和血流動力學不穩定。可能優先選用能降低心臟充填壓的強心劑, 如,levosimendan, phosphodiesterase type III inhibitors。
d. 由於強心劑可能會使動脈低血壓更嚴重,必要時,可以與norepinephrine合用。
4.心因性休克
心因性休克是由於原發性心臟功能異常導致心輸出量不足的症候群,包括危及生命的組織低灌注狀態,可導致多器官衰竭和死亡。
心因性休克的診斷要件:
灌注不足的臨床症狀:例如四肢冷汗、少尿、精神錯亂、頭暈、脈壓變窄、低灌注。血清肌酐升高、代謝性酸中毒和血清乳酸升高,反映出組織缺氧和細胞代謝改變導致器官功能障礙。低灌注並不常合併低血壓,因為可以通過代償性血管收縮(使用/不使用升壓劑)來維持血壓。
應儘早開始治療心因性休克:早期識別和治療潛在原因。
尋找病因(口訣:CHAMPIT):(see photo)
包括急性冠心症,高血壓急症,快速心律不整,嚴重心搏過慢,傳導阻滯,機械性原因(如,急性瓣膜返流,急性肺栓塞,感染,心肌炎,心包填塞)
嚴重休克病人則需要考慮將MCS(Class IIa)作為移植的過渡時期使用。
急性心衰竭的藥物治療:
利尿劑
靜脈利尿劑是AHF治療的基本。它們增加鈉和水份的排泄,適用於治療大多數AHF患者的體液過度負荷和充血。
a. Furosemide: 起始劑量為 20-40 mg,或靜脈推注 10-20 mg。Furosemide可以每天 2-3 次推注或連續輸注。由於給藥後,會有鈉滯留的可能性,因此不鼓勵每日單次推注給藥。連續輸注時,可使用負荷劑量以更早達到穩態。
b. 利尿劑治療開始後應立即評估利尿反應,並可通過在2或6小時後進行當時尿鈉含量(urine sport sodium) 和/或通過測量每小時尿量來評估。
c. 適當的利尿反應可以定義為2小時後,尿鈉(urine spot sodium) >50–70 mEq/L and/or
d. 前6小時尿量 >100–150 mL/h。
e. 如果利尿反應不足, 環利尿劑IV劑量可以加倍,並進一步評估利尿反應。
f. 如果利尿反應仍然不足,即使利尿劑劑量加倍,但每小時利尿量<100 mL,可以考慮同時使用其他作用於不同部位的利尿劑,即thiazides, metaolazone, acetazolamide。但需要仔細監測血清電解質和腎功能。
血管擴張劑
a. 靜脈血管擴張劑,如nitrate,可以擴張靜脈和動脈,因此減少靜脈返回心臟,充血減少,後負荷降低,增加心搏出量,因此緩解症狀。
b. Nitrate主要作用於靜脈,而nitroprusside則是動靜脈擴張。由於它們的作用機制,靜脈注射後,血管擴張劑可能比利尿劑更有效。急性肺水腫是由於後負荷增加和液體重新分配到肺部,而沒有周邊積液。
c. 當 SBP > 110 mmHg 時,可以考慮使用靜脈血管擴張劑來緩解AHF症狀。它們可以以低劑量開始並逐漸增加以達到臨床改善和血壓控制。應注意避免因前負荷和後負荷過度降低而導致的低血壓。因此,對於 LVH 和/或嚴重主動脈瓣狹窄的患者,應謹慎地使用。
強心升壓劑 (Inotropes)
a. 低心輸出量和低血壓患者的治療需要強心升壓劑(見表 22)。使用於左室收縮功能障礙、低心輸出量和低收縮壓(例如 <90 mmHg)導致重要器官灌注不良的情況。必須從低劑量開始謹慎使用,並在密切監測下逐漸增加。
b. Inotropes其是那些具有腎上腺素能機制的藥物,可引起竇性心動過速,增加 AF 患者的心室率,可能誘發心肌缺氧和心律異常,增加死亡率。
血管加壓藥(Vasopressors)
a. Norepinephrine具有顯著動脈收縮,適用於嚴重低血壓患者。主要目的是增加對重要器官的灌注。但會增加 LV 後負荷。因此,可以考慮同時併用Intropes + Norepisnephrine,特別是對於晚期 HF 和心因性休克的患者。
a. 休克患者第一線血管加壓藥的比較:Dopamine vs Norepinephrine,顯示在心因性休克患者Dopamine發生較多的心律不整,和死亡率。但低血容量或敗血性休克則沒有。
b. 在另一項前瞻性隨機試驗中,在急性 MI 引起的心因性休克患者中比較了Epinephrine vs Norepinephrine,由於頑固性心因性休克發生率較高,該研究提前終止。
c. Epinephrine會有較快的心率和乳酸中毒。儘管存在樣本量相對較小、追蹤時間短以及缺乏有關最大達到劑量的數據,但該研究表明Norepinephrine有較好的療效和安全性。這些數據與一項包括 2583 位心因性休克患者的綜合分析一致,顯示與Norepinephrine相比,心因性休克患者使用Epinephrine的死亡風險增加了三倍。因缺乏有關劑量、持續追蹤時間,和病因,使這些結果仍需進一步探討。
鴉片類製劑(Opoid)
a. Opoid類藥物可緩解呼吸困難和焦慮,在非侵入性正壓通氣期間用作為鎮靜劑,以改善患者的適應能力。 副作用包括噁心、低血壓、心搏過緩和呼吸抑制。
b. Morphine給藥與會使機械通氣頻率更多、住院時間延長、重症監護病房入院次數增加和死亡率增加。因此,不推薦在AHF中常規使用opoid類藥物。嚴重頑固性疼痛或焦慮治療的情況下,亦可考慮使用opoid類藥物。
c. SBP <90 mmHg時,勿用Morphine.
d. Morphine會抑制呼吸,使用時特別注意呼吸狀況及保持呼吸道通暢。
Digoxin
a. AF患者使用了乙型阻斷劑,但仍有心室心率過快(AF with RVR) (>110 b.p.m.) ,可考慮使用Digoxin。
b. 如果未曾使用過Digoxin,可以靜脈推注 0.25–0.5 mg。
對於CKD或影響Digoxin代謝的其他因素(包括其他藥物)和/或老年人,維持劑量可能難以理論上估計,應檢查血清Digoxin level。
血栓栓塞預防
a. 推薦使用肝素(例如低分子量肝素)或其他抗凝劑預防血栓栓塞。
c. 若正服用服抗凝劑或禁忌,則不需使用肝素。
短期機械式循環輔助(MCS)
a. 心因性休克可能需要短期 MCS 以增加心輸出量和維持器官灌注。
b. 短期 MCS 可用作恢復前(BTR, bridge to recover),治療策略決定前(是否繼續積極治療或視為無效醫療, BTD, Bridge to decision) 暫時過渡期的使用。臨床研究證據仍然很少。因此,不支持在心因性休克患者中未經選擇地使用 MCS。
c. 心因性休克 II (IABP-SHOCK-II) 研究中的IABP-SHOCK-II顯示,主動脈內球泵浦 (IABP) 和合適藥物治療之比較,於心因性休克患者接受早期血管再灌注的急性 MI 後之休克中,30天和長期死亡率沒有差異。根據這些結果,不推薦 IABP常規用於 MI後的心因性休克(Class III)。然而,其他非ACS引起的心因性休克,對藥物治療無效,IABP作為BTD、BTR ,仍有幫助(Class IIb)。
d. 在小型隨機試驗和傾向匹配分析中將其他短期 MCS 與 IABP 進行了比較,但結果不確定。ECMO與 IABP或 MT進行比較的RCT亦無確定結果。
e. 一項僅包括觀察性研究的綜合分析顯示,與對照組相比,接受靜脈-動脈 (VA-ECMO) 治療的心因性休克或心臟驟停患者的預後良好。 VA-ECMO 也可用於治療暴發性心肌炎和其他導致嚴重心因性的疾病。
f. 根據心肌功能異常和/或合併二尖瓣或主動脈瓣閉鎖不全的嚴重程度,VA-ECMO 可能會增加 LV 後負荷,同時增加 LV 舒張末期壓力和肺充血。在這些情況下,可以通過經中隔/心室心尖通氣口或使用解除LV 負荷(例如 Impella 裝置) 。
本文出處:
https://reurl.cc/VEy9Gn
Ref:
European Heart Journal (2021) 00, 1-128
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab368/6358045#292214341
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Science will win!科學終將獲勝!每一個不必要的生命犧牲,都是掛在這些官僚的身上的,每一天,每一條國民的生命都是他們的錯,那些助紂為虐的側翼尤其噁心!
在2020年,新冠肺炎病毒最猖獗的時候,當時無藥可醫,也沒有任何的疫苗。美國政府決定開啟曲速計畫,讓所有的美國藥廠可以無限制的跟聯邦政府申請經費,要求無限制的補助。輝瑞的執行長Albert Bourla決定不要拿這筆經費,他決心要利用輝瑞的所有資源全心投入這個疫苗的研發,因為他相信科學可以改善世界,科學可以拯救人類,重點不是聯邦的預算,重點是在於人才的全心投入。
因此,輝瑞決定對內對外,推出一個他們對抗新冠病毒的宣示。這個宣示名為【科學終將獲勝】,拯救人類的不是宗教,不是政治,而是讓人類有別於飛禽走獸,帶領人類走出黑暗時代的,科學。
科學終將獲勝,科學終將帶領人類走出我們這個時代最大的黑暗時期,科學終將帶領我們打敗百年一次的大敵。科學是人類的共通語言,科學讓全世界的人類團結在一起。
但在台灣,很遺憾的是我們看到嚴重疫情之下,反而顯露的是人類最卑劣的一面,拿著錯誤的資訊抹黑科學的產物,用的像是原始人一樣的迷信思維講著自己根本也不懂的事物。輝瑞這款疫苗的開發是人類科學的結晶,他是在一群科學家夙夜匪懈的努力之下遵循著嚴格的規範開發出來的,結果就被民進黨一群沒有醫德、沒有能力,沒有科學精神的民代和側翼抹黑,甚至蠢到毫無極限,連代理商和原廠之間的差別都分不清楚,現在的問題已經不是文組治國了,而是毫無常識,絲毫不接地氣的官員和民代拿著我們生命開玩笑。
我把這些錯誤的東西列在這裡,一條一條來破解,因為這些可惡的民進黨側翼與假消息,踐踏的是唯一可以拯救人類,讓我們活命的科學,而且還是刻意扭曲真實的科學數據與資料,拿來對付自己的人民!除了極度落後國家之外,我還真沒看過有執政黨拿假造的資料陷害自己國家的人民,而且這些人民不分黨派,很有可能還是他們的支持者?!這也太荒謬了吧!
一、 bnt疫苗香港人都不打
二、 香港打不到bnt疫苗
【香港先前為其750萬人口分別購買了750萬劑輝瑞BNT疫苗,和750萬劑的中國大陸科興疫苗(Sinovac),後者尚未獲得世界衛生組織(WHO)的認證,但它是大陸許多城市的主要疫苗,此外,香港還有購買750萬劑AZ疫苗】香港的問題是他為所有人口都買了足夠的疫苗,但是買太多了。BioNTech實際上已經打掉116萬劑,剩餘84萬劑,但因為港人對港府不信任,香港疫情又不嚴重,當然沒有施打的急迫性。至於像是王定宇所講的這些BioNTech都快到期真可怕,大家別怪他,他數學不好。六個月效期的產品,剩三個月叫做快到期?他家大概每天要丟很多東西吧!更別提台灣幾波az疫苗,第一波抵達台灣時效期剩不到三個月,第二波四月四號到,五月三十一號就到期,連兩個月都不到,核准開始施打還只剩一個半月,你有看過王定宇出來抱怨過嗎?等等,那時候好像他忙著租房,也不能怪他~~~~
三、 香港打的是復必泰跟拜登打的不一樣,好可怕唷
四、 疫苗就跟斯斯一樣有兩種,BNT162b1與BNT162b2,上海復星用的是BNT162b1好恐怖唷
BioNTech想在中文地區上市,要取一個中文名字,這個中文名字就叫復必泰。它的疫苗有個很少用的品牌名稱叫做: Comirnaty。但這兩個還是他媽的同一個東西啊!美國副總統Kamala Harris有個中文名字叫賀錦麗,難道這是兩個人嗎?他們是化身還是複製品?還有綠營支持者蠢到說英文文獻裡面COVID-19跟SARS-CoV-2是兩種病毒,好可怕,並不是好嗎?這就是同一種病毒的兩種稱呼好嗎?讀書好嗎?
五、 BioNTech疫苗是中國製造,好可怕唷
六、 BioNTech疫苗是在深圳分裝,好可怕喔
七、 BioNTech就他媽的被中國人碰過我不要
八、 BioNTech疫苗在香港有缺陷好可怕
我有的時候實在不明白,除非你拿了中央的錢,不然這麼反智的東西怎麼說得出口,是不是從小數學就不好所以完全仇視科學,但你笨沒關係不要拖累我啊!五六七都可以簡單的講,這就是不看書的結果,目前香港所有的BioNTech疫苗都是從德國直飛,中間你想要碰到都還很困難。至於分裝這種白癡事情還有我國的一個疫苗研究員在電視上公開說,結果後來道歉了,因為他是在網路上聽來的,可笑了吧?!
分裝的那個謠言是來自於上海復星跟BioNTech簽的合約裡面有包含未來設廠之後可以進行分裝和生產工作,但這個合作投資今年五月才公布,連藥證都還沒有通過,廠都還沒蓋好咧,還可以分裝生產,是他媽的煉金術嗎?
BioNTech在香港的疫苗發生的缺陷問題還是德國原裝空運過來之後,由德國原廠通知包裝有缺陷問題,於是全部回收。【路透社報導,上海復星醫藥24日下午在上海證券交易所發布公告,指復星向港澳供應的「復必泰」疫苗共有「210102」和「210104」兩批次。復星於23日晚間接獲BioNTech通知,指「210102」批次的疫苗有少量藥瓶封蓋出現瑕疵。】啊你覺得如果是在上海製造,BioNTech要怎麼知道有瑕疵,通靈嗎?蔡培慧還在臉書講BioNTech是中國代工的,連代理跟代工都分不清楚,還說不是文組誤國,當到教授都一點常識也沒有,像話嗎?
九、BioNTech疫苗運送的零下70度冷鏈系統準備好了嗎
所以說不看書不看新聞就出來亂放話就是會有問題啦!根據中央社的報導:【繼歐盟之後,美國今天也宣布,輝瑞/BioNTech(Pfizer-BioNTech)共同研發的2019冠狀病毒疾病(COVID-19)疫苗在冷藏庫存放的時間可達1個個月,預料將對疫苗配送有所助益。法新社報導,美國食品暨藥物管理局(FDA)表示,根據「輝瑞大藥廠繳交的近期數據複審」結果,決定允許疫苗藥水瓶在冷藏庫攝氏2至8度的氣溫下,存放最長1個月。】從今年二月開始,FDA就已經放寬到可以在冷藏庫存放兩週了,現在更是開放解凍後可以放一個月。也就是一批疫苗在機上低溫冷凍運送給你之後,一個月打完就可以了!最新的規定是解凍之後攝氏2-8度可以保存一個月,你家放水果的地方就可以了,黑貓宅急便也可以運送啦~~還在那邊沒辦法!去!讀!書!
十、不行不行,你們這些渾蛋,BioNTech一定要申請藥證才能夠進來,沒有藥證就算大家都死光了也不能夠進口。
這條最簡單,藥事法第48-2條裡面有提供了緊急處分權;第 48-2 條
有下列情形之一者,中央衛生主管機關得專案核准特定藥物之製造或輸入
,不受第三十九條及第四十條之限制:
一、為預防、診治危及生命或嚴重失能之疾病,且國內尚無適當藥物或合
適替代療法。
二、因應緊急公共衛生情事之需要。
台灣現在飽受疫情攻擊,醫療量能不足,是不是緊急公共衛生情事?但中央主管機關就是不專案核准,怪誰?
最後這是一位護理人員ZOE CHEN貼的文字,台北市的醫療狀況真的很艱困了【
這是上場打仗卻跟敵人同一個驛站的處境
我們也是人_我們不想當蠟燭_燃燒自己照亮別人_應該是準備好戰備_拯救更多人才對!
疫情真的很嚴重!!!
請分享讓中央知道我們最前線已經要崩潰了!
不要再寫一堆漂亮的數字然後卻是看的到卻吃不到的幽靈床 😤】
#Sciencewillwin #疫苗
阿宅萬事通語錄貼圖上架囉 https://reurl.cc/dV7bmD
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替代療法 在 醬料心聲MedSound Youtube 的最佳解答
今天做這集的原因是我聽一個podcast聽到很生氣(他聽眾還不少喔),都2020年了,竟然還有人在推廣做什麼事情(他是說冰人呼吸)會讓你的身體變鹼,扭轉你身體的酸性,擺脫發炎。人不是燒杯,人體每個部位的酸鹼性不同,但就以流竄在全身上下的血液來說,大概是pH7.35-7.45之間,如果你因為這個所謂的冰人呼吸把你的身體變鹼先不管他說的是哪裡變鹼,以血液來說,只要超過7.45就是鹼中毒,低於7.35就是酸中毒,是要去看醫生的!!!然後他的podcast再跟你推廣說他創辦的這個線上課程,可以幫助你反轉自體免疫疾病等等。
像酸鹼學說這種東西,真的不是價值觀的問題,而是實實在在的偽科學,當然他的podcast也提到說類似像攝取微量營養素等等營養學的觀點,但這種人通常就是七分真話三分假話,披著科學的大旗,然後再跟你講有些東西科學沒有證實不代表它不存在.....這種人就會用「自身的經驗」告訴你他這樣做有效,所以你也來做等等。
總之,這集跟大家分享什麼是安慰劑效應、以及酸鹼學說提倡者的下場,順便講一點點媒體識讀。想要辨別假資訊的話,我在IG限動有推薦一本書叫做 新時代判讀力:教你一眼看穿科學新聞的真偽,沒有要付購書連結免得說我業配,大家去圖書館借也可以,以上癈話有點多,希望大家聽完這集可以有收穫!
時間表:
1.這個podcaster犯的三個錯誤 03:21
2.安慰劑效應是什麼 10:28
3.不可重現的個人經驗沒有實質效力 14:55
4.該Podcaster對於質疑的回覆 17:20
5.酸鹼學說提倡者被求償30億台幣 25:30
6.冰人呼吸法的科學證據 27:35
7.如果都要花錢了拜託請用健保看醫生(很便宜)31:15
8.我對替代療法的看法 32:00
如何收聽:⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
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你對酸鹼學說的看法是什麼呢?還有什麼你也看不慣的偽科學嗎?歡迎留言讓我知道
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參考資料:
衛福部:檸檬水是鹼性食物,可以調整體質?
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=1425&pid=11098
林慶順教授:呼吸養生
https://professorlin.com/2019/02/06/%e5%91%bc%e5%90%b8%e9%a4%8a%e7%94%9f/
BBC: The dying officer treated for cancer with baking soda
https://www.bbc.com/news/magazine-38650739
論文:
Do elite breath-hold divers suffer from mild short-term memory impairments?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29053942
The association of kidney function with repetitive breath-hold diving activities of female divers from Korea, Haenyeo.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28228118
Blood biomarkers indicate mild neuroaxonal injury and increased amyloid β production after transient hypoxia during breath-hold diving.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27389622
Prevalence of acute respiratory symptoms in breath-hold divers.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22908840
Increased serum levels of the brain damage marker S100B after apnea in trained breath-hold divers: a study including respiratory and cardiovascular observations.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19574501
