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【天下雜誌】

國產疫苗能快速上市嗎？

獨家文件揭露，食藥署去年做一個大膽決定

高端解盲之後，
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗，而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可（EUA）的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件，獨家專訪訂出EUA條件的負責人，一位擁有哈佛學位的醫師，揭露引起重大爭議的決策內幕。

醫護正在施打莫德納，急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。

2021-06-10
6月10日，
國產疫苗進度最快的高端疫苗，在紛擾中，端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。

近4000名受試者在3個月內接種兩劑後，所有安全性與免疫相關數據均達標，將立即送件食藥署，由食藥署根據免疫橋接研究（Immuno-Bridging Study）結果進行緊急使用授權（EUA）審查。高端總經理陳燦堅更表示，今年已經準備好1000萬劑的產能。

「大家一起打疫苗，把疫情控制住，」高端主管在記者會中興奮地高喊。

高端開記者會宣布解盲達標，記者會中也提到，最高齡的受試者為89歲，「就是我媽，」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。

基於支持國產疫苗的理念，他本人及母親，都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後，高端會告知，他母親注射的是疫苗，還是屬於隨機抽樣，佔總數七分之一的對照組，注射的是無害的生理食鹽水。

如果是疫苗，高端會通知他，母親血液裡的中和抗體濃度。

「一個89歲的老媽媽，能不能產生（中和）抗體？」醫師出身，擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示，這點很有科學意義。

「她有抗體，我就很開心，」他說，這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力，不然，在新冠病毒肆虐的台北，他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出，並設下重重保護措施。

他這段話，其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。

「中和抗體」當依據，全球首創
#中和抗體是什麼？
病毒一旦進入人體，就會透過表面的抗原進入人體細胞，複製自己的遺傳訊息，因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。

理論上，可依受試者體內中和抗體的「效價」，也就是血清裡中和抗體的濃度，來合理預測疫苗的療效。但過去，仍須執行大規模的三期臨床試驗，來驗證疫苗的療效，也就是讓上萬名受試者施打疫苗，檢視實際面對病毒的保護力。

然而，高端二期期中分析解盲達標，最快可望在7月得到政府的緊急使用授權，在台灣施打，直接跳過傳統的三期臨床。

#我們應該是世界第一個（這樣做的），」財團法人醫藥品查驗中心（CDE）新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。

事情的起源，是2020年10月下旬，衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商，發出EUA的查核表，並明確告知三家廠商……

#三期臨床試驗不是必要的東西。」

根據《天下》獨家取得，食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」，包括臨床、毒性與生產三部份規範。

文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份，備註寫著，「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」

這段簡短、有點含糊的文字，代表食藥署做了一個大膽決定，要以科學方法，確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗，仍有相當的保護力，並可核發EUA。

美國還在觀望，台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE，成立於1998年，是食藥署背後的專業幕僚單位，提供審查法規建議。

這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。

身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋，療效評估未寫明具體做法，是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」

參考的是，2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引（Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry）」的一段：

「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解，能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力，就有可能以替代指標來加快批准過程。」

只不過，美國這段指引還停留在「未來式」，台灣的食藥署已經拿來實戰。

擴大「二期人數」的統計意義
事實上，去年至今，過去常被批評為保守的台灣藥政單位，在本次疫苗的EUA規範上，卻是大步躍進，幾乎樣樣「超英趕美」。

例如，去年10月6日，美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程，針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於，允許藥廠申請EUA當下，持續進行第三期臨床試驗，而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模，但必須至少3000名。

台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議，訂出台灣的新冠疫苗EUA指引，直接比照美國EUA，將受試者人數從原先的數百人，大幅提高至3000名，只不過是放在臨床二期（編按：再加上15%的對照組，總共受試者為3500～4000人）。

詹明曉表示，設計出「大規模的二期」，目的是要確保疫苗的安全性，「達到國際EUA（核准）一個新疫苗的標準。」

他表示，臨床3000人的統計意義，是有95%的機會，觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言，發生機率小於千分之一的事，很難在臨床試驗觀察到，要靠上市後的監測。例如，AZ疫苗的血栓副作用，便在上市後才發現。

醫藥品查驗中心（CDE）是提供食藥署審查法規建議的單位，新藥科技組組長詹明曉（前排左2）表示，即使國產疫苗跳過三期臨床，審核的嚴謹度仍超過美國標準。（詹明曉提供）

等不到國際數據，改用熟悉方法
確定了安全性，這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。

台灣CDE原本期待，到2021年，歐美第一波接種的疫苗，可能產出一個「魔術數字」，也就
#保護力關聯指標（CoP，Correlates of Protection）。

一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標，台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能，不須三期臨床試驗。

但CDE後來發現，要等大廠公布，甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準，還有好長一段路。

「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證，」詹明曉指出，WHO光是解釋CoP的指引，就有6、70頁。

眼見CoP的產出遙遙無期，台灣不能被動等待，所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定，換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。

對詹明曉而言，這是很【熟悉】的方法。
例如，CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」，便是透過免疫橋接，加速核可流程。

只不過，要做「免疫橋接研究」，就必須自己找已上市的疫苗，做對照實驗，而且條件相當嚴謹，必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。

免疫橋接的研究對象，便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院（以下簡稱部桃）。

3月，台灣採購首批AZ疫苗開始施打，部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。

當時，CDE立刻建議政府，應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清，測量其中的中和抗體濃度，與國產疫苗擴大二期的結果比對，用實驗室數據取代三期臨床數據。

疫情壓境，審核會放低標準？
詹明曉直陳，台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下，考量法規必須與病毒傳播速度賽跑，所做出的決定。

「作戰就是不能沒有（自己的）武器，」詹明曉指出，從海外疫情爆發之始，政府就決心要發展國產疫苗。

但也理解，若要依照傳統做法，

#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗，去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣，若持續到今年也仍無大規模疫情，就不可能執行；若到海外招募受試者，不僅費時，也要耗資數十億起跳。

#時效性和選擇性都不站在我們這邊，詹明曉說，CDE每週與疫苗廠商開會，了解就台灣新藥產業的有限量能，必須做出取捨。

然而，當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下，CDE會因此放低標準，讓國產疫苗快速通關嗎？

「沒有，我們很嚴謹，」他笑著說。

「我們用的方法，其實就是你做出來的結果，幾乎要跟AZ差不多好，或是更好，才過得了我們的統計檢定。」

也就是說，儘管美國FDA的EUA準則明訂的是，疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告，施打兩劑AZ疫苗，保護力可達85%至90%，用AZ作為國產疫苗的標竿，某個程度來說，比美國標準嚴格。

「沒有辦法，我們（當時）也只能拿到AZ，」詹明曉說。

一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。

今年3月，台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急著上路」一文，便引起廣大迴響。

他認為，中和抗體作為療效替代指標，學界尚無共識，不必急著在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。

然而，5月17日，一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文，
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。

該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較，發現有保護力的正相關。

這形同為食藥署的EUA指引，提供進一步的科學基礎。

衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組（ACIP）委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出，他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標，存有疑慮，但5月這篇《Nature Medicine》論文，說服了他，「現在比較像是科學界的共識了。」

#WHO也著急了？
5月26日，由全球疫苗免疫聯盟（GAVI）、流行病預防創新聯盟（CEPI）與WHO組成的COVAX舉辦工作坊，熱烈討論了5個多小時，只在一個重點：如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理，要如何用免疫學上的指標替代，來緊急通過疫苗許可？

即使最後仍未訂出具體國際標準，但來自各國的科學家都指出，在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中，血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強，也最好測定。

工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇，高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金（Stanley Plotkin）接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金，儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐，台灣若以此通過疫苗審查，合適嗎？

他回覆《天下》，「現在既然已經知道有關聯，我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」

這代表，中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標，可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵？因為全球疫苗還是不夠。

5月底，WHO秘書長譚德塞就指出，全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥，「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家，掌控了其他國家的命運。」

不僅不夠多，更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。

例如，高端所用次單位蛋白疫苗技術，
#成品可保存在攝氏2度以上，便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。

高端疫苗如果如期7月開打，將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。（王建棟攝）

台灣是第一個，但不是唯一
如果有了替代指標，就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好，最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。

如果高端、聯亞拿到EUA，台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。

除了台灣，法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗，就應主管機關要求，展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究；韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期，作為EUA要件。

疫苗與病毒賽跑，若利大於弊又有基本的科學數據支持，法規並非不可變通。

【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示，只要疫苗帶來的可能副作用，不要比傳染病帶來的危險還高，有迫切的需求，
#她支持讓國產疫苗快速上市。

事實上，她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時，還帶了一群親朋好友去施打。

今年2、3月，高端、聯亞傳出年長受試者不足時，不少公衛大老都呼朋引伴去打，包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗，郭旭崧則帶著高齡的母親。

賴秀穗告訴《天下》，他自願的原因，首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術，而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」

郭旭崧更表示，支持國產疫苗「已經成為我的信仰，」他2002年擔任疾管局長時，曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令，萬一禽流感變成人傳人的大流行，禁止美國疫苗出口。

當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生（Donald A. Henderson）告訴他，
#台灣一定要有量產疫苗的能力

#否則危急時刻，

#美國也救不了台灣。

這個警告，已在今天靈驗。

印度、泰國等國，因國內疫情嚴重，限制新冠疫苗代工廠出口，已經造成國際疫苗市場大亂，也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗，至今拿不到100萬劑的主因之一。

「疫苗是戰略物資，我們一定要有自己的，」郭旭崧說。（責任編輯：王儷華）






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1972年，出任大眾電影公司總經理的李行邀請宋存壽拍片，宋提供了於梨華的小說《母與子》，旋即被採用，拍成了電影《母親三十歲》（1973年上映），該片描述幼年目睹母親偷情的男主角朱青茂（秦漢飾演），與母親梅英（李湘飾演）之間愛恨交織的關係，銀幕上的壞女人在宋存壽的鏡頭下，拋開了當時文藝電影的刻板教條，而流露出豐沛的人性，凸顯導演寬容的態度。

這段影片是《母親三十歲》的最後一幕，朱青茂在吳伯母（張冰玉飾演）與女友張玫中（衣依飾演）的開導下終於原諒了母親；朱青茂在女友陪同下前往南部探望母親，不過卻因母親陪表叔到台北看病而撲了個空。

等梅英回到家，知道兒子來看她，旋即又北上找兒子，到了吳家才知道兒子要去台中成功嶺當兵，於是她連忙驅車前往台北火車站，急切地想見兒子一面；梅英在半路上的平交道旁，看到兒子坐在火車上從眼前經過，立刻大聲地喊著兒子的名字，而青茂也看到了母親，把頭伸出車窗叫著「媽！」

十幾年來終於聽見兒子喊自己一聲媽的梅英，不顧危險地沿著鐵路奔跑，追逐著載著兒子遠去的火車，結果在平交道上被迎面而來的汽車撞上⋯⋯

在這段4分鐘的影片裡，可以看見當年的台北車站與台北市中華路上的中華商場、鐵路平交道等街景。順便一提，片中飾演男主角朱青茂女友的衣依，曾在1971年的電影《唐山大兄》裡頭扮演李小龍一見鍾情的對象。

電影《母親三十歲》演職員名單：

導演：宋存壽
原著：於梨華
編劇：張永祥
出品人：白景瑞
監製人：李行
製片人：陳汝霖
攝影指導：陳坤厚
助理：金長棟
燈光：吳濤
錄音：鄺護、徐華生
剪接：宋明
副導演：謝重謀、張英頎
場記：徐篤學
音樂：顧嘉煇
劇務：萬傑
化妝：實魯石
梳妝：唐鑫和
服裝：阮麗雲
道具：王實德
場務：萬憲韋

演員：
李湘（飾 梅英）
秦漢（飾 朱青茂）
衣依（飾 張玫中）
張冰玉（飾 吳貴得）
周仲廉（飾 吳陽賢）
金永祥
鄧珏人（飾 朱青昌）
乾德門
唐蓉蓉
庹宗華（飾 幼年朱青茂）
安童
趙婷（飾 朱青萍）
王建喬
張晉奎
武家麒（飾 表叔）
楊洋

出品公司：大眾電影事業股份有限公司、國聯有限公司
出品年份：1973
片長：1小時28分24秒

劇情：朱青茂（幼年：庹宗華、成年：秦漢）的母親（李湘）對重病的丈夫視若無睹，連年幼的三個孩子都疏於照顧，整天打扮花枝招展的外出偷情，甚至還被青茂撞見與情人通姦，青茂的父親因此含恨而終。青茂父親的世交吳伯母（張冰玉）將青茂接回台北同住，對他視如己出，無微不至的將青茂扶養成人。青茂的弟弟青昌和妹妹青萍，則留在嘉義與母親同住。誰知母親將父親留下來的錢全給了那個男人，整天在外面玩樂，青萍因高燒不退而病死。後來母親又因受不了男人家暴，帶著青昌改嫁給表叔，定居屏東。多年後，就讀大學的青茂，有個要好的女友張玫中。卻因為兒時對母親失德的記憶，讓青茂性格陰晴不定，對女性充滿懷疑，經常與玫中發生爭執。青昌終日遊手好閒，讓母親因而更想與青茂恢復關係，三天兩頭往台北跑，但青茂始終避不見面。終於在吳伯母和玫中的勸說下，青茂願意前往旅社與母親相見，沒想到卻見到一個男人從母親房裡出來。青茂以為母親重蹈覆轍，憤而離去，直到畢業當天才知道是場誤會。為了跟母親道歉，青茂專程搭火車南下，不巧母親卻剛好陪表叔上醫院。青茂上成功嶺受訓當天，母親趕來送別，卻遲了幾分鐘，只能追著火車呼喊青茂的名字，青茂揮手想要回應母親的呼喚，卻是看見母親被汽車攔腰撞上，最後只剩下青茂無限的遺憾和追憶。

1972年，出任大眾電影公司總經理的李行邀請宋存壽拍片，宋提供了於梨華的小說《母與子》，旋即被採用，拍成了電影《母親三十歲》（1973年上映），該片描述幼年目睹母親偷情的男主角朱青茂（秦漢飾演），與母親梅英（李湘飾演）之間愛恨交織的關係，銀幕上的壞女人在宋存壽的鏡頭下，拋開了當時文藝電影的刻板教條，而流露出豐沛的人性，凸顯導演寬容的態度。

這段影片是《母親三十歲》的最後一幕，朱青茂在吳伯母（張冰玉飾演）與女友張玫中（衣依飾演）的開導下終於原諒了母親；朱青茂在女友陪同下前往南部探望母親，不過卻因母親陪表叔到台北看病而撲了個空。

等梅英回到家，知道兒子來看她，旋即又北上找兒子，到了吳家才知道兒子要去台中成功嶺當兵，於是她連忙驅車前往台北火車站，急切地想見兒子一面；梅英在半路上的平交道旁，看到兒子坐在火車上從眼前經過，立刻大聲地喊著兒子的名字，而青茂也看到了母親，把頭伸出車窗叫著「媽！」

十幾年來終於聽見兒子喊自己一聲媽的梅英，不顧危險地沿著鐵路奔跑，追逐著載著兒子遠去的火車，結果在平交道上被迎面而來的汽車撞上⋯⋯

在這段4分鐘的影片裡，可以看見當年的台北車站與台北市中華路上的中華商場、鐵路平交道等街景。順便一提，片中飾演男主角朱青茂女友的衣依，曾在1971年的電影《唐山大兄》裡頭扮演李小龍一見鍾情的對象。

電影《母親三十歲》演職員名單：

導演：宋存壽
原著：於梨華
編劇：張永祥
出品人：白景瑞
監製人：李行
製片人：陳汝霖
攝影指導：陳坤厚
助理：金長棟
燈光：吳濤
錄音：鄺護、徐華生
剪接：宋明
副導演：謝重謀、張英頎
場記：徐篤學
音樂：顧嘉煇
劇務：萬傑
化妝：實魯石
梳妝：唐鑫和
服裝：阮麗雲
道具：王實德
場務：萬憲韋

演員：
李湘（飾 梅英）
秦漢（飾 朱青茂）
衣依（飾 張玫中）
張冰玉（飾 吳貴得）
周仲廉（飾 吳陽賢）
金永祥
鄧珏人（飾 朱青昌）
乾德門
唐蓉蓉
庹宗華（飾 幼年朱青茂）
安童
趙婷（飾 朱青萍）
王建喬
張晉奎
武家麒（飾 表叔）
楊洋

出品公司：大眾電影事業股份有限公司、國聯有限公司
出品年份：1973
片長：1小時28分24秒

劇情：朱青茂（幼年：庹宗華、成年：秦漢）的母親（李湘）對重病的丈夫視若無睹，連年幼的三個孩子都疏於照顧，整天打扮花枝招展的外出偷情，甚至還被青茂撞見與情人通姦，青茂的父親因此含恨而終。青茂父親的世交吳伯母（張冰玉）將青茂接回台北同住，對他視如己出，無微不至的將青茂扶養成人。青茂的弟弟青昌和妹妹青萍，則留在嘉義與母親同住。誰知母親將父親留下來的錢全給了那個男人，整天在外面玩樂，青萍因高燒不退而病死。後來母親又因受不了男人家暴，帶著青昌改嫁給表叔，定居屏東。多年後，就讀大學的青茂，有個要好的女友張玫中。卻因為兒時對母親失德的記憶，讓青茂性格陰晴不定，對女性充滿懷疑，經常與玫中發生爭執。青昌終日遊手好閒，讓母親因而更想與青茂恢復關係，三天兩頭往台北跑，但青茂始終避不見面。終於在吳伯母和玫中的勸說下，青茂願意前往旅社與母親相見，沒想到卻見到一個男人從母親房裡出來。青茂以為母親重蹈覆轍，憤而離去，直到畢業當天才知道是場誤會。為了跟母親道歉，青茂專程搭火車南下，不巧母親卻剛好陪表叔上醫院。青茂上成功嶺受訓當天，母親趕來送別，卻遲了幾分鐘，只能追著火車呼喊青茂的名字，青茂揮手想要回應母親的呼喚，卻是看見母親被汽車攔腰撞上，最後只剩下青茂無限的遺憾和追憶。