【天下雜誌】
國產疫苗能快速上市嗎?
獨家文件揭露,食藥署去年做一個大膽決定
高端解盲之後,
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗,而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可(EUA)的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件,獨家專訪訂出EUA條件的負責人,一位擁有哈佛學位的醫師,揭露引起重大爭議的決策內幕。
醫護正在施打莫德納,急需疫苗的台灣,不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣,不久後國產疫苗即可能支應。
2021-06-10
6月10日,
國產疫苗進度最快的高端疫苗,在紛擾中,端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。
近4000名受試者在3個月內接種兩劑後,所有安全性與免疫相關數據均達標,將立即送件食藥署,由食藥署根據免疫橋接研究(Immuno-Bridging Study)結果進行緊急使用授權(EUA)審查。高端總經理陳燦堅更表示,今年已經準備好1000萬劑的產能。
「大家一起打疫苗,把疫情控制住,」高端主管在記者會中興奮地高喊。
高端開記者會宣布解盲達標,記者會中也提到,最高齡的受試者為89歲,「就是我媽,」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。
基於支持國產疫苗的理念,他本人及母親,都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後,高端會告知,他母親注射的是疫苗,還是屬於隨機抽樣,佔總數七分之一的對照組,注射的是無害的生理食鹽水。
如果是疫苗,高端會通知他,母親血液裡的中和抗體濃度。
「一個89歲的老媽媽,能不能產生(中和)抗體?」醫師出身,擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示,這點很有科學意義。
「她有抗體,我就很開心,」他說,這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力,不然,在新冠病毒肆虐的台北,他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出,並設下重重保護措施。
他這段話,其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。
「中和抗體」當依據,全球首創
#中和抗體是什麼?
病毒一旦進入人體,就會透過表面的抗原進入人體細胞,複製自己的遺傳訊息,因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。
理論上,可依受試者體內中和抗體的「效價」,也就是血清裡中和抗體的濃度,來合理預測疫苗的療效。但過去,仍須執行大規模的三期臨床試驗,來驗證疫苗的療效,也就是讓上萬名受試者施打疫苗,檢視實際面對病毒的保護力。
然而,高端二期期中分析解盲達標,最快可望在7月得到政府的緊急使用授權,在台灣施打,直接跳過傳統的三期臨床。
#我們應該是世界第一個(這樣做的),」財團法人醫藥品查驗中心(CDE)新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。
事情的起源,是2020年10月下旬,衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商,發出EUA的查核表,並明確告知三家廠商……
#三期臨床試驗不是必要的東西。」
根據《天下》獨家取得,食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」,包括臨床、毒性與生產三部份規範。
文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份,備註寫著,「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」
這段簡短、有點含糊的文字,代表食藥署做了一個大膽決定,要以科學方法,確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗,仍有相當的保護力,並可核發EUA。
美國還在觀望,台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE,成立於1998年,是食藥署背後的專業幕僚單位,提供審查法規建議。
這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。
身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋,療效評估未寫明具體做法,是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」
參考的是,2020年6月,美國食品藥品監督管理局(FDA)發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引(Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry)」的一段:
「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解,能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力,就有可能以替代指標來加快批准過程。」
只不過,美國這段指引還停留在「未來式」,台灣的食藥署已經拿來實戰。
擴大「二期人數」的統計意義
事實上,去年至今,過去常被批評為保守的台灣藥政單位,在本次疫苗的EUA規範上,卻是大步躍進,幾乎樣樣「超英趕美」。
例如,去年10月6日,美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程,針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於,允許藥廠申請EUA當下,持續進行第三期臨床試驗,而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模,但必須至少3000名。
台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議,訂出台灣的新冠疫苗EUA指引,直接比照美國EUA,將受試者人數從原先的數百人,大幅提高至3000名,只不過是放在臨床二期(編按:再加上15%的對照組,總共受試者為3500~4000人)。
詹明曉表示,設計出「大規模的二期」,目的是要確保疫苗的安全性,「達到國際EUA(核准)一個新疫苗的標準。」
他表示,臨床3000人的統計意義,是有95%的機會,觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言,發生機率小於千分之一的事,很難在臨床試驗觀察到,要靠上市後的監測。例如,AZ疫苗的血栓副作用,便在上市後才發現。
醫藥品查驗中心(CDE)是提供食藥署審查法規建議的單位,新藥科技組組長詹明曉(前排左2)表示,即使國產疫苗跳過三期臨床,審核的嚴謹度仍超過美國標準。(詹明曉提供)
等不到國際數據,改用熟悉方法
確定了安全性,這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。
台灣CDE原本期待,到2021年,歐美第一波接種的疫苗,可能產出一個「魔術數字」,也就
#保護力關聯指標(CoP,Correlates of Protection)。
一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標,台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能,不須三期臨床試驗。
但CDE後來發現,要等大廠公布,甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準,還有好長一段路。
「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證,」詹明曉指出,WHO光是解釋CoP的指引,就有6、70頁。
眼見CoP的產出遙遙無期,台灣不能被動等待,所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定,換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。
對詹明曉而言,這是很【熟悉】的方法。
例如,CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」,便是透過免疫橋接,加速核可流程。
只不過,要做「免疫橋接研究」,就必須自己找已上市的疫苗,做對照實驗,而且條件相當嚴謹,必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。
免疫橋接的研究對象,便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院(以下簡稱部桃)。
3月,台灣採購首批AZ疫苗開始施打,部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。
當時,CDE立刻建議政府,應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清,測量其中的中和抗體濃度,與國產疫苗擴大二期的結果比對,用實驗室數據取代三期臨床數據。
疫情壓境,審核會放低標準?
詹明曉直陳,台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下,考量法規必須與病毒傳播速度賽跑,所做出的決定。
「作戰就是不能沒有(自己的)武器,」詹明曉指出,從海外疫情爆發之始,政府就決心要發展國產疫苗。
但也理解,若要依照傳統做法,
#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗,去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣,若持續到今年也仍無大規模疫情,就不可能執行;若到海外招募受試者,不僅費時,也要耗資數十億起跳。
#時效性和選擇性都不站在我們這邊,詹明曉說,CDE每週與疫苗廠商開會,了解就台灣新藥產業的有限量能,必須做出取捨。
然而,當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下,CDE會因此放低標準,讓國產疫苗快速通關嗎?
「沒有,我們很嚴謹,」他笑著說。
「我們用的方法,其實就是你做出來的結果,幾乎要跟AZ差不多好,或是更好,才過得了我們的統計檢定。」
也就是說,儘管美國FDA的EUA準則明訂的是,疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告,施打兩劑AZ疫苗,保護力可達85%至90%,用AZ作為國產疫苗的標竿,某個程度來說,比美國標準嚴格。
「沒有辦法,我們(當時)也只能拿到AZ,」詹明曉說。
一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。
今年3月,台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子?國產疫苗不要急著上路」一文,便引起廣大迴響。
他認為,中和抗體作為療效替代指標,學界尚無共識,不必急著在此時放寬技術標準,讓國產疫苗匆匆上路。
然而,5月17日,一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文,
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。
該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較,發現有保護力的正相關。
這形同為食藥署的EUA指引,提供進一步的科學基礎。
衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組(ACIP)委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出,他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標,存有疑慮,但5月這篇《Nature Medicine》論文,說服了他,「現在比較像是科學界的共識了。」
#WHO也著急了?
5月26日,由全球疫苗免疫聯盟(GAVI)、流行病預防創新聯盟(CEPI)與WHO組成的COVAX舉辦工作坊,熱烈討論了5個多小時,只在一個重點:如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理,要如何用免疫學上的指標替代,來緊急通過疫苗許可?
即使最後仍未訂出具體國際標準,但來自各國的科學家都指出,在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中,血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強,也最好測定。
工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇,高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金(Stanley Plotkin)接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金,儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐,台灣若以此通過疫苗審查,合適嗎?
他回覆《天下》,「現在既然已經知道有關聯,我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」
這代表,中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標,可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵?因為全球疫苗還是不夠。
5月底,WHO秘書長譚德塞就指出,全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥,「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家,掌控了其他國家的命運。」
不僅不夠多,更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。
例如,高端所用次單位蛋白疫苗技術,
#成品可保存在攝氏2度以上,便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。
高端疫苗如果如期7月開打,將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。(王建棟攝)
台灣是第一個,但不是唯一
如果有了替代指標,就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好,最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。
如果高端、聯亞拿到EUA,台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。
除了台灣,法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗,就應主管機關要求,展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究;韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期,作為EUA要件。
疫苗與病毒賽跑,若利大於弊又有基本的科學數據支持,法規並非不可變通。
【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示,只要疫苗帶來的可能副作用,不要比傳染病帶來的危險還高,有迫切的需求,
#她支持讓國產疫苗快速上市。
事實上,她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時,還帶了一群親朋好友去施打。
今年2、3月,高端、聯亞傳出年長受試者不足時,不少公衛大老都呼朋引伴去打,包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗,郭旭崧則帶著高齡的母親。
賴秀穗告訴《天下》,他自願的原因,首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術,而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」
郭旭崧更表示,支持國產疫苗「已經成為我的信仰,」他2002年擔任疾管局長時,曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令,萬一禽流感變成人傳人的大流行,禁止美國疫苗出口。
當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生(Donald A. Henderson)告訴他,
#台灣一定要有量產疫苗的能力
#否則危急時刻,
#美國也救不了台灣。
這個警告,已在今天靈驗。
印度、泰國等國,因國內疫情嚴重,限制新冠疫苗代工廠出口,已經造成國際疫苗市場大亂,也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗,至今拿不到100萬劑的主因之一。
「疫苗是戰略物資,我們一定要有自己的,」郭旭崧說。(責任編輯:王儷華)
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長庚生醫所 在 曾偉旻 Facebook 的精選貼文
慶祝國產疫苗解盲成功:)
#中研院生醫所兼任研究員何美鄉
#長庚醫院兒童感染科醫師黃玉成
林靜儀醫師
長庚生醫所 在 音樂政治上班族 Facebook 的最佳解答
專業是什麼?
就算是醫學系生科系畢業的,對於國產疫苗表態也有所不同,就算是醫院裡面,也有醫生認為不該打流感疫苗,所以我就可以證明「全世界的醫生都不打流感」嗎?
我每次看到 某某某講那個醫生說這個不安全,我也會指出,但是啊那個醫生說安全欸。
講完還要比學歷比年資(笑死)
專業是什麼,對於病情判斷大概差不多,但是對於治療方法青菜蘿蔔各有所好。
所以對於國產疫苗安全性看法,才會有那麼大的差異,WHO也針對這個在討論,要透過免疫橋接研究,來取代傳統三期。
這個應該有些學派會不認同,就算是林氏璧面對三期該不該做的不同意見,他也是說會尊重,而且也認為擴大二期的方式是合理的,因為台灣沒有三期的條件。這個單純就是看法不同。
但是不能否認的國產兩家疫苗公司本來就設計二三期期合併方式,這種設計並沒有問題。
1. 可以參考黃醫師聽完專家的說明
https://tinyurl.com/txcrptp2
2. 公視有話好說 何美鄉、林氏璧的逐字稿
https://www.facebook.com/1142107210/posts/10225784646699849/?d=n
3. EUV是? 何美鄉講解
https://www.facebook.com/518100102/posts/10165144593150103/?d=n
4. 疫苗的透明足跡 何美鄉
https://www.facebook.com/518100102/posts/10165141556165103/?d=n
在這個逆風的時候。
我這邊也列出公衛專家 跟病毒專家的話來參考
(鏡週刊原文https://tinyurl.com/3vzxwp4w)
《「新型變種病毒國外也沒做第三期臨床試驗,他可以用緊急授權來做,為何台灣不行?」台大公衛學院副院長陳秀熙接受本刊採訪表示,國外如莫德納、輝瑞、AZ當初的三期臨床,設計時用的都是武漢病毒的原始株,但疫苗上市後盛行的已是新型變種病毒,他們也不會因此再去做三期臨床,而是採緊急授權,抽取已施打疫苗者的血清抗體,直接比較對新舊病毒的中和抗體濃度,如可達相同效果,就代表疫苗對新型變種病毒有保護效果,台灣當然可參考此做法,在緊急授權下,直接在大規模的二期臨床就測試抗體中和濃度以驗證保護力。
陳秀熙強調,緊急授權不代表失去監控,後續可設監測機制,當施打人數增加,觀察效益及會否產生不良反應,隨時滾動式修正,「國外疫苗大廠一樣也都是上市後才監測,並用抗體中和濃度去測試疫苗對變種病毒的效果」,否則一直堅持要做傳統的三期臨床,至少3至6個月時間,疫苗施打就會趕不上病毒變異及傳播速度,導致疫情擴散。
長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如則表示,國際研究已證明血清的中和抗體效價愈高、疫苗的保護力也愈高,WHO在近日的會議便建議,對疫苗有急迫需求的國家,可先使用二期臨床的中和抗體效價數據驗證疫苗的保護力,但國產疫苗成功解盲、量產之前,仍須靠外購疫苗補足需求,「台灣人的性命優先比較重要,還是要壯烈地讓這些人犧牲掉?」》
最後最重要的事情,現在真的是認知作戰的開始了,很多人怕被網軍攻擊不太想表態,可以參考下面這篇,內容很重要,我也貼出來。
https://tinyurl.com/2d5psrch
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轉載公衛研究者朋友的貼文:
這幾天台灣的疫苗爭議事件,完全就是歐美某些國家口罩事件的翻版(還有國內浩鼎案的影子,有誰記得翁啟惠最後是有罪還沒罪)。一個普通的防疫作為,被政治動員來變成反對黨的攻擊政府的材料,對整體防疫絕對是傷害。反對黨攻擊政府本來就是天經地義沒什麼問題,但此次情形中又有兩個特殊之處。
1. 一是時間碰上台灣社區感染(嚴格說來是初次真正面對大流行),大家幾天內突然對疫指中心信心驟降,現在連帶懷疑起疫指中心的能力和意圖(是不是要圖利誰、大內宣誰、還有很紅的認知作戰誰)。也算是有點業力引爆啦,前面+0和TWCH說太滿,現在「破功」落差感特別大。
但是我覺得早晚流感化是COVID的現實,事後說來就是台灣成功比別人多撐一年多,撐不到疫苗全面施打那也沒辦法,說「破功」不太公允。COVID這局最終無法靠圍堵封鎖,而是得是要靠全民疫苗來解,不是說有疫苗就全解,但沒疫苗不可能解。
2. 二是疫苗從產製到施打到有效,過程相對複雜。不若口罩,徵召產線、分配、到個人手上戴起來而已(即使這樣也是夠複雜的了,去年三四月間也是快速弄起來),疫苗要到發揮功效,時間冗長不確定性更高,以及非常重要的,傳染病大流行時的非常態授權機制,讓大家產生更多懷疑,連很多我覺得是很專業、很厲害的人士,也多有質疑。
懷疑跟監督政府都是正當的,但是懷疑跟監督所造成的傷害也可能都是很真實的,去年歐美有一大波在懷疑戴口罩有沒有效的討論,確實也是,因為一開始真的好像證據不是很清楚,最後結論是有效。但這些「正當」懷疑,搭配上盲目反對者的催化(其中有多反智、多誇張自不待言),造就強大的疑口罩論,後果也都看到了。我很不希望在台灣看到疫苗上發生一樣的事。
我個人根據目前所知資訊(包括來自幾位我認為可信任且為相關專業的老師)的判斷,疫指中心的疫苗政策沒有什麼重大錯誤,就跟「校正回歸」相似,主要是政治溝通不良之誤。防疫策略跟行政作為當然總是有討論怎樣做更周延、更完善的空間,但這可能比較是事後的檢討工作。在當下請大家盡量本於防疫效益考量來監督政府作為,其他臆測大可不必。
最後我想再說一句,認知作戰一詞好像已經被鄉民玩爛,但是我只能說,這都是真的。對面中國的戰爭威脅,也真的沒什麼好酸沒什麼好笑的,看執政黨出包很爽,那就去支持更能抵抗中國、更能認真監督的政黨和政治人物,就這樣,不用貶低台灣、也不用貶低盡心執行防疫工作的人的努力。
**最後的最後ps.
在我信任的專業資訊來源中, Michelle Ho (中研院生醫所何美鄉老師)是比較有在公開PO文談COVID的專家,也是我覺得民間人士發言之中最中肯的一位,大家有興趣可以多參考。
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以上全文轉貼。作者是公衛博士、菜鳥教授,想保持低調所以只同意全文匿名轉。
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然後一堆人吵著沒有FDA怎麼可以打,AZ在美國也沒有FDA,為何日本、韓國與印度都在打?
我個人是認為只要政府經過嚴格專家審核的,合格我就會打,政府本身負起責任就好。
(台東縣南投縣長買的,你敢打嗎?)😜
反正這麼多年過去了,國光的流感疫苗,還是一直被懷疑安全性。
以上純屬個人收集多個資料的見解,或許等潮水退了,就知道誰沒有穿褲子。
高雄人2018年時也是見過這種網路大風大浪的。(╯﹏╰)