【天下雜誌】
國產疫苗能快速上市嗎？
獨家文件揭露，食藥署去年做一個大膽決定
高端解盲之後，
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗，而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可（EUA）的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件，獨家專訪訂出EUA條件的負責人，一位擁有哈佛學位的醫師，揭露引起重大爭議的決策內幕。
醫護正在施打莫德納，急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。
2021-06-10
6月10日，
國產疫苗進度最快的高端疫苗，在紛擾中，端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。
近4000名受試者在3個月內接種兩劑後，所有安全性與免疫相關數據均達標，將立即送件食藥署，由食藥署根據免疫橋接研究（Immuno-Bridging Study）結果進行緊急使用授權（EUA）審查。高端總經理陳燦堅更表示，今年已經準備好1000萬劑的產能。
「大家一起打疫苗，把疫情控制住，」高端主管在記者會中興奮地高喊。
高端開記者會宣布解盲達標，記者會中也提到，最高齡的受試者為89歲，「就是我媽，」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。
基於支持國產疫苗的理念，他本人及母親，都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後，高端會告知，他母親注射的是疫苗，還是屬於隨機抽樣，佔總數七分之一的對照組，注射的是無害的生理食鹽水。
如果是疫苗，高端會通知他，母親血液裡的中和抗體濃度。
「一個89歲的老媽媽，能不能產生（中和）抗體？」醫師出身，擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示，這點很有科學意義。
「她有抗體，我就很開心，」他說，這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力，不然，在新冠病毒肆虐的台北，他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出，並設下重重保護措施。
他這段話，其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。
「中和抗體」當依據，全球首創
#中和抗體是什麼？
病毒一旦進入人體，就會透過表面的抗原進入人體細胞，複製自己的遺傳訊息，因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。
理論上，可依受試者體內中和抗體的「效價」，也就是血清裡中和抗體的濃度，來合理預測疫苗的療效。但過去，仍須執行大規模的三期臨床試驗，來驗證疫苗的療效，也就是讓上萬名受試者施打疫苗，檢視實際面對病毒的保護力。
然而，高端二期期中分析解盲達標，最快可望在7月得到政府的緊急使用授權，在台灣施打，直接跳過傳統的三期臨床。
#我們應該是世界第一個（這樣做的），」財團法人醫藥品查驗中心（CDE）新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。
事情的起源，是2020年10月下旬，衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商，發出EUA的查核表，並明確告知三家廠商……
#三期臨床試驗不是必要的東西。」
根據《天下》獨家取得，食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」，包括臨床、毒性與生產三部份規範。
文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份，備註寫著，「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」
這段簡短、有點含糊的文字，代表食藥署做了一個大膽決定，要以科學方法，確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗，仍有相當的保護力，並可核發EUA。
美國還在觀望，台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE，成立於1998年，是食藥署背後的專業幕僚單位，提供審查法規建議。
這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。
身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋，療效評估未寫明具體做法，是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」
參考的是，2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引（Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry）」的一段：
「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解，能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力，就有可能以替代指標來加快批准過程。」
只不過，美國這段指引還停留在「未來式」，台灣的食藥署已經拿來實戰。
擴大「二期人數」的統計意義
事實上，去年至今，過去常被批評為保守的台灣藥政單位，在本次疫苗的EUA規範上，卻是大步躍進，幾乎樣樣「超英趕美」。
例如，去年10月6日，美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程，針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於，允許藥廠申請EUA當下，持續進行第三期臨床試驗，而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模，但必須至少3000名。
台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議，訂出台灣的新冠疫苗EUA指引，直接比照美國EUA，將受試者人數從原先的數百人，大幅提高至3000名，只不過是放在臨床二期（編按：再加上15%的對照組，總共受試者為3500～4000人）。
詹明曉表示，設計出「大規模的二期」，目的是要確保疫苗的安全性，「達到國際EUA（核准）一個新疫苗的標準。」
他表示，臨床3000人的統計意義，是有95%的機會，觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言，發生機率小於千分之一的事，很難在臨床試驗觀察到，要靠上市後的監測。例如，AZ疫苗的血栓副作用，便在上市後才發現。
醫藥品查驗中心（CDE）是提供食藥署審查法規建議的單位，新藥科技組組長詹明曉（前排左2）表示，即使國產疫苗跳過三期臨床，審核的嚴謹度仍超過美國標準。（詹明曉提供）
等不到國際數據，改用熟悉方法
確定了安全性，這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。
台灣CDE原本期待，到2021年，歐美第一波接種的疫苗，可能產出一個「魔術數字」，也就
#保護力關聯指標（CoP，Correlates of Protection）。
一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標，台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能，不須三期臨床試驗。
但CDE後來發現，要等大廠公布，甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準，還有好長一段路。
「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證，」詹明曉指出，WHO光是解釋CoP的指引，就有6、70頁。
眼見CoP的產出遙遙無期，台灣不能被動等待，所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定，換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。
對詹明曉而言，這是很【熟悉】的方法。
例如，CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」，便是透過免疫橋接，加速核可流程。
只不過，要做「免疫橋接研究」，就必須自己找已上市的疫苗，做對照實驗，而且條件相當嚴謹，必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。
免疫橋接的研究對象，便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院（以下簡稱部桃）。
3月，台灣採購首批AZ疫苗開始施打，部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。
當時，CDE立刻建議政府，應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清，測量其中的中和抗體濃度，與國產疫苗擴大二期的結果比對，用實驗室數據取代三期臨床數據。
疫情壓境，審核會放低標準？
詹明曉直陳，台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下，考量法規必須與病毒傳播速度賽跑，所做出的決定。
「作戰就是不能沒有（自己的）武器，」詹明曉指出，從海外疫情爆發之始，政府就決心要發展國產疫苗。
但也理解，若要依照傳統做法，
#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗，去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣，若持續到今年也仍無大規模疫情，就不可能執行；若到海外招募受試者，不僅費時，也要耗資數十億起跳。
#時效性和選擇性都不站在我們這邊，詹明曉說，CDE每週與疫苗廠商開會，了解就台灣新藥產業的有限量能，必須做出取捨。
然而，當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下，CDE會因此放低標準，讓國產疫苗快速通關嗎？
「沒有，我們很嚴謹，」他笑著說。
「我們用的方法，其實就是你做出來的結果，幾乎要跟AZ差不多好，或是更好，才過得了我們的統計檢定。」
也就是說，儘管美國FDA的EUA準則明訂的是，疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告，施打兩劑AZ疫苗，保護力可達85%至90%，用AZ作為國產疫苗的標竿，某個程度來說，比美國標準嚴格。
「沒有辦法，我們（當時）也只能拿到AZ，」詹明曉說。
一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。
今年3月，台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急著上路」一文，便引起廣大迴響。
他認為，中和抗體作為療效替代指標，學界尚無共識，不必急著在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。
然而，5月17日，一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文，
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。
該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較，發現有保護力的正相關。
這形同為食藥署的EUA指引，提供進一步的科學基礎。
衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組（ACIP）委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出，他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標，存有疑慮，但5月這篇《Nature Medicine》論文，說服了他，「現在比較像是科學界的共識了。」
#WHO也著急了？
5月26日，由全球疫苗免疫聯盟（GAVI）、流行病預防創新聯盟（CEPI）與WHO組成的COVAX舉辦工作坊，熱烈討論了5個多小時，只在一個重點：如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理，要如何用免疫學上的指標替代，來緊急通過疫苗許可？
即使最後仍未訂出具體國際標準，但來自各國的科學家都指出，在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中，血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強，也最好測定。
工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇，高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金（Stanley Plotkin）接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金，儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐，台灣若以此通過疫苗審查，合適嗎？
他回覆《天下》，「現在既然已經知道有關聯，我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」
這代表，中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標，可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵？因為全球疫苗還是不夠。
5月底，WHO秘書長譚德塞就指出，全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥，「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家，掌控了其他國家的命運。」
不僅不夠多，更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。
例如，高端所用次單位蛋白疫苗技術，
#成品可保存在攝氏2度以上，便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。
高端疫苗如果如期7月開打，將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。（王建棟攝）
台灣是第一個，但不是唯一
如果有了替代指標，就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好，最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。
如果高端、聯亞拿到EUA，台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。
除了台灣，法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗，就應主管機關要求，展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究；韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期，作為EUA要件。
疫苗與病毒賽跑，若利大於弊又有基本的科學數據支持，法規並非不可變通。
【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示，只要疫苗帶來的可能副作用，不要比傳染病帶來的危險還高，有迫切的需求，
#她支持讓國產疫苗快速上市。
事實上，她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時，還帶了一群親朋好友去施打。
今年2、3月，高端、聯亞傳出年長受試者不足時，不少公衛大老都呼朋引伴去打，包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗，郭旭崧則帶著高齡的母親。
賴秀穗告訴《天下》，他自願的原因，首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術，而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」
郭旭崧更表示，支持國產疫苗「已經成為我的信仰，」他2002年擔任疾管局長時，曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令，萬一禽流感變成人傳人的大流行，禁止美國疫苗出口。
當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生（Donald A. Henderson）告訴他，
#台灣一定要有量產疫苗的能力
#否則危急時刻，
#美國也救不了台灣。
這個警告，已在今天靈驗。
印度、泰國等國，因國內疫情嚴重，限制新冠疫苗代工廠出口，已經造成國際疫苗市場大亂，也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗，至今拿不到100萬劑的主因之一。
「疫苗是戰略物資，我們一定要有自己的，」郭旭崧說。（責任編輯：王儷華）
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食品代工廠台北 在 Re: [問題] 想問冷凍食品的代工及設備方面- 看板toberich 的推薦與評價
※ 引述《fifi0724 (菲菲)》之銘言：
: 大家好，我們開在內湖的小店家
: 最近這ㄧ年生意穩定，想要將店裡的某些產品，慢慢轉型為冷凍食品的模式，可以供店內
: 使用並同時販售給消費者～
: 有問過幾家代工廠，單一肉品品項下訂就要300公斤起跳，我們希望初期量可以少一些，
: 之後生意好再慢慢增加～
: 所以想請問：
: 1、有人可以介紹冷凍或常溫調理包的代工廠嗎？或者有版友在從事相關業務可以提供一
: 些資訊或幫忙代工呢？
: （或想要合作也可以，我們的店已經小有名氣，有穩定客源一直在等我們出冷凍包，對於
: 走冷凍這塊蠻有信心）
: 2、如果想自己生產的話，我知道在網上販售要有8大項標示這沒問題，但我們沒做過冷凍
: 食品，想問問有沒有知道相關knowhow的朋友，可以指點一下簡易版本的冷凍食品生產流
: 程及需要的器材設備，像東西烹調好如何降溫、冷凍，保存等（目前暫無資金能做到外面
: 中央工廠的規模），有可以教我們一下的我們願意支付諮詢費用哦！
: 謝謝大家～～
您好
鄙人剛好也是冷凍業界的，分享一下我的專業
您會問到想想自己製作冷凍食品，想必您是發現冷凍食品業的秘密了，就是毛利率高且投
資額不大，甚至小家庭都能自己量化生產。真正的門檻在KNOWHOW而非錢。而KNOWHOW不再
於大方向而在如何做到的小細節。
委託人家代工，最簡單，但是您一定會被代工廠玩死，你給人代工，原料如何控制?量少
很常用到次級原料?萬一他添加不當的加工助劑呢?代工費偷藏損耗(硬加在您身上
)?.....???????舉例不完。除非您有駐廠人員做監督，否則冷凍食品一般不會小量委託代
工，因為完全被人掐脖子。
舉例：平平是牛的胸腩連體，代工廠給大公司的是92%以上的[解凍轉換]，您拿到的是85%
解凍轉換，您的損耗大而且口感一定差。代工廠一般都是利用小客戶清庫存或清邊角料。
分享一下，我的經驗
一，產品成本結構
一般來說，建議控制食材成本佔總成本的20~30%以下，包材成本5~10%以下，其餘再扣除
加工成本與冷凍儲存運輸成本，剩餘的就是利潤。如果您的配方，食材，加工程序經過巧
思設計，您的毛利率應該要控制在40~60%之間。
在小規模的生產中只要選擇幾個製程瓶頸(例如：費工/費時/耗能...)購置設備即可，其
他可透過上游供應商解決，或暫時自己手工處理，這樣可以降低設備攤提成本，實現獲利
最佳模式。我有EXCEL未來能與您分享
二，配方設計
這一點很重要，因為不同的配方，要對應不同特性的食材與不同的加工程序/不同的設備
，不過共通的一點都是如何通過[相的轉換](水>>冰>>水)。
冷凍食品最容易受到加工破壞的階段是冷凍階段，在降溫過程中，零下1度到零下5度稱之
為最大冰晶形成帶，對產品質地破會很大，如果通過的時間過長(視性質，一般是30~60分
鐘)，會造成質地受到冰晶擠壓破壞，解凍時會有過量的解凍液滴產生，所以在配方設計
上就要思考。
另外舉例：如果產品沒有[包油][包水]又含多量的澱粉(尤其是直鏈澱粉)，會很容易導致
澱粉阿法化(a化)，這一點很重要，很重要。如果產品偏向油脂與蛋白質，又沒有[包油][
包水][包冰]，會很容易造成冷凍焦化(凍燒)。
我有標準結構，未來有機會再分享
三，加工流程
要看您配方設計與產品特性來決定，不過小量生產冷凍食品有一定有幾個加工原則
1.進料>>2.預處理>>3.清洗>>4.分切>>5.殺菁/川燙>>6.調理>>7.降溫>>8.包裝>>9.預冷
>>10.快速凍結>>11.裝箱>>12.冷凍儲存>>13.運輸
1.進料：一定是憑人工，這一點最重要，不好的料一定不會有好產品
2.預處理：不需設備，例如：拆包/解凍/分秤/浸泡....
3.清洗：看您的食材特性，如果量不大就別買設備，量大：水循環清洗機/氣泡清洗機
....等
4.分切：這很費工，建議買小型設備，不貴(幾萬塊)但速度極快且規格一致，盡量選擇能
換刀頭的就能一機多用，例如：全能切菜機(切段/切丁/雜切，自由變換)，打絲機(切絲/
切泥)，切片機...
5.殺菁/川燙：大煮鍋即可，但旁邊要附帶水槽，因為完成後要立即降溫，否則軟爛(品質
差)或出水(製程差)
6.調理：看您的產品，煎/煮/炒/炸/烘/烤...都有小型設備(便宜)
7.降溫：流水降溫/電扇降溫...便宜快速又有效
8.包裝：初期建議人工裝，量穩了可思考：自動包裝機(固體/黏稠)，自動定量機(液體)
。如為袋裝產品封口可採用：按壓式封口機/連續封口機/豎式三方封口機....
9.預冷：讓產品第一段先降溫到4~7度以下，能更快速完成後續極為耗能的快速凍結階段
，也降低快速凍結壓縮機的能耗(差.很.多)，否則光電費就嚇死你。
10.快速凍結：視性質，30~60分鐘通過最大冰晶形成帶，達到零下10度即可(這階段不要
到零下18度，太耗能了)，建議購買：盤管式冷凍設備(IQF個別急速冷凍設備太貴，而且
您批量不夠達到IQF的經濟規模)
11.裝箱：如果箱體規格一致，買自動封箱機，否則手工封箱即可
12.冷凍儲存：冷凍庫達零下18度以下
13.運輸：非正規方式，短距離(1小時內)，常溫車保冰快進快出。正規方式，冷凍車運輸
。
四，法規
注意幾項基本法規：食品添加物限量標準/生熟食混合即食衛生標準/冷凍食品衛生標準/
食品標示法。
其他法規不是不重要，而是您規模還不到，能多了解也不錯，沒空就先主要看上面那幾項
吧!
五，其他
老實說您在PTT詢問，不會得到太有幫助的結果，因為，免費的諮詢都是一些大方向或學
理上的答案，您會了解狀況但還是做不出來。真正的經驗知識與實務操作不會在這裡的。
雖然我解釋這麼多，不果有沒有發現，裡面沒有作業細節，因為如果要談細節，字彙多到
打不完，所以~~有問題再問我囉。
PTT ID = Line ID
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※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc), 來自: 211.20.170.224
※ 文章網址: https://www.ptt.cc/bbs/toberich/M.1496451580.A.D53.html
※ 編輯: mhwork2004 (211.20.170.224), 06/03/2017 09:20:47
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