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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

加護病房查房日誌20150916-專科護理師篇 #高血鈉

體液與電解值的失衡，是在臨床工作上最常遇到的問題之一～ 在課程的ㄧ開始，先跟大家複習ㄧ下生理學的觀念喲：
鈉離子是細胞外液最多的電解值，而鉀離子則大部份在細胞內～之所以它們會乖乖的維持一內一外的情形，是因為人體有一個馬達幫浦（Na-K ATP pump) 在不斷把鈉離子往細胞外液送，而把鉀離子往細胞內丟～
而我們抽血抽出來的鈉離子或鉀離子數值，是'濃度'喲～ 濃度=溶質/溶液！重點來了～所以如果抽血出來是高血鈉，代表可能是鈉離子太多或是水太少囉！同樣的，如果是低血鈉，就要考慮到是鈉離子太少或水太多的問題～ 臨床上，遇到鈉離子失衡的問題，第一個要想到的是水失衡的問題喲～
接下來進入高血鈉（hypernatremia) 的課題吧～ 上堂課，老師教導我們高血鈉可能出現的症狀（FRIED) ，與可能的原因（MODEL)! 現在，當檢驗報告告訴我們個案血中鈉離子濃度過高時，該怎麼找出病因呢～
第一步，先看個案整體的水份情形如何，也就是先初步評估ECF (細胞外液溶積)的情形。可以藉由皮膚彈性(skin tugor) 有沒有水腫(pitting edema)，黏膜的情形，頸靜脈的壓力(jugular venous pressure)等做初步的評估~提醒同學，胖跟腫是不一樣的…不要個案看起來肉肉的就說是腫….
1. 看起來細胞外液溶積是多的~
在溶液過多的情形下還能呈現高血鈉，那一定代表鈉離子真的太多了！有可能是不小心給予了太多高張性的NaCl(hypertonic saline) 或是 NaHCO3~ 要不然，可能就是另一個鹽奶案…
之前遇過一個外傭照顧，長期管灌的婆婆，住院的時候血鈉高到170 mEq/L~ 一問之下，才發現之前因為長期低血鈉，醫師說可以在灌食時加一小撮鹽巴！請外傭示範，才發現手大的人，那一小撮還真是有夠大撮….. 有夠烏龍的 囧rz…

2. 看起來細胞外液溶積是正常或是少的~
這種狀況下，高血鈉的原因是因為水太少，溶液下降造成濃度上昇的結果。正常身體在缺水時，會藉由減少小便的排出來，濃縮尿液來留住水份！所以先看看一天的小便量囉~
2-1. 如果一天的小便量小於500ml，腎臟濃縮尿液的功能大概沒有問題！大多數是水喝得真的太少(有些身心科患者感受不到渴的感覺…)，或是水份經由腎外的因素流失太多~ 像是腸胃炎又吐又拉等…
2-2. 如果一天的小便量大於500ml，腎臟濃縮尿液的功能可能出現了問題~ 這時候，就來查看一下尿溶質排除率(urinary solute excretion)吧！
* 尿溶質排除率> 750 mOsm/day，這個情形代表著水份跟鈉離子等溶質，一起隨著小便流失了。只是水份流失的比鈉離子多，所以濃度上昇。常見的情形就是利尿劑的使用或是因為滲透性利尿的問題(高血糖，manitol使用等..).
* 尿溶質排除率< 750 mOsm/day，這個情形代表著單純水份實在從尿流失太多啦~ 一般就是我們所說的尿崩症(Diabetes Insipidus)。 跟斯斯一樣，尿崩也有兩種：中樞性尿崩症(CDI, Central Diabetes Insipidus) 與 腎源性尿崩症 (NDI, Nephrogenic Diabetes Insipidus)。 這時，可以使用 DDAVP 10 ug nasal spray 試看看。 如果是CDI，會使尿液滲透度增加50%，如果是 NDI就沒效囉~

高血鈉時該怎麼矯正呢，標準答案還是 case by case~ 哈哈！ 先找到高血鈉的原因，將可以解決的因素處理後，再來小心的矯正！鈉離子失衡的治療原則是，如果快快發生的就要快快矯正，本來就是慢性的就不要太趕啦！太快的治療對神經是有傷害的。因為神經/鞘膜細胞會對高滲透壓做調適，如果突然又把細胞外液拉回低滲透壓，反而會造成神經的水腫，像造成腦水腫，癲癇或永久性的神經傷害。 “有症狀”的高血鈉治療目標是降0.4-0.5 mEq/L/hr (10-12 mEq/L/Day)。
有人問過我，高血鈉時可不可以補充 Normal Saline (0.9% NaCl)，不會越補越高嗎~ 嗯… Normal Saline (0.9% NaCl)的鈉離子濃度是 154 mEq/L，所以補得再多，血鈉濃度也是往 154 mEq跑，一個高血鈉 160 mEq/L的病人不會因為補了Normal Saline (0.9% NaCl)就變成170 mEq//L啦。 所以這時就常用Half-saline (0.45% NaCl) <鈉離子濃度是 154/2 = 77mEq/L>，或是 D5W <鈉離子濃度是 0 Eq/L> 補充囉！ Pure water 的補充也很常用喲~ 在心肺腎功能允許下，有事多喝水沒事水多喝囉~