【肌萎症生命鬥士陳燕麟醫師 — 獻身志業,擁抱人生的不完美】
「醫師,這個病有藥可醫嗎 ? 如果沒有,怎麼辦 ?」擔任耕莘醫院組織病理科主治醫師的陳燕麟醫師,國三就發現自己罹患「肢帶型肌肉萎縮症」(簡稱肌萎症),是一種四肢會逐漸無力的罕見疾病,目前仍沒有治癒的方法。
■生命的缺口,成就一生的志業
「我國三的時候,發現自己跑步越來越慢,覺得奇怪,在高一時確診,才知道我罹患了肌萎症 (Limb-girdle muscular dystrophy,LGMD)。」得知之後傷痛萬分,但怕家人與朋友擔心,仍然強裝鎮定,陳醫師回想,「我高中畢業時還向同學誇下海口,說我有三大目標:第一,當醫生,希望治癒我的病;第二是唸博士班,深入了解這個疾病的機制;第三,是開漫畫店。」他笑著說。但隨著唸書過程,發現該疾病沒有治癒的方法,便萌生退意,總覺得無須多花心力在一件不可能成功的事情上。
因為內心的抗拒,陳醫師後來選擇的研究方向也都與該病無關,直到三年前就讀博士班的某一天,指導教授對他說:「你兼具『醫師、病友及家屬』的三重角色,不研究這個太可惜了 !」後來,陳醫師換個角度想,疾病能治癒當然最好,但若沒有辦法,只要有任何方式可以減緩其發展,還是能對社會有所貢獻。帶著師長的支持與鼓勵,陳醫師毅然決然踏上神經肌肉疾病的研究之路,也在今年和日本相關單位聯繫,打算赴日進修肌肉病理學。
不過,他也感慨地說道:「前幾天我到台中參加一個神經肌肉病理的研討會,遇到當初診斷我的楊智超醫師,至今已過了十八年,從最初的排斥、懷疑到欣然接受,當我繞了一圈終於又回到這條路上時,楊醫師也要退休了。」在台灣,研究該領域的學者相當少,這類病例也因為不多,所以醫院並沒有資源額外培養一位該科的醫師。
因此,陳醫師希望透過自己的力量,或許有機會為社會帶來一些改變。而他也和我們分享,近年來在研究上愈做愈能發掘出有意義的成果,即使無法投稿論文,卻能滿足他探索問題的好奇心,甚至發現以前看似無關的所學,都能相互融通,能運用的資源也相對較一開始就投入肌肉研究來得多。言談中,陳醫師道盡一路走來的波折,但從他略帶喜悅的表情中,可以深刻感受到他「重回崗位」的堅毅決心[1]。
■不讓疾病留給下一代,「基因檢測公益計畫」誕生
陳燕麟是新店耕莘醫院病理科醫師,也是「肢帶型肌肉萎縮症」患者。高一時被診斷罹患罕見疾病,四肢也隨年紀逐漸萎縮失能,面對自己的疾病,陳燕麟有著超凡理性,「目前還站得住,我能走就盡量走,多感受走路的感覺。」
陳燕麟回憶,在國二、國三的時候,自己跑步愈來愈慢,甚至腳踮不起來,心裡覺得奇怪,就去看了醫生,住院期間,做了一堆檢查。
「出院前,主治醫師對我說,要做肌肉切片檢查,因為是一個小手術,躺在病床上就可以了。這個手術在左大腿打了麻藥,再拿刀把皮割開,把肉挑出來,雖然有打麻藥,但是在取出肌肉組織,剪斷的那一瞬間,還是有痛覺。」陳燕麟對這段過程,留下深刻印象。
「你罹患的是肌肉萎縮症,這個病是沒有藥醫的。」醫師告訴燕麟檢查結果。「那一瞬間我懵了,在醫學發達的年代,怎還會有這樣情況?那時,我是怎麼回到家的,都想不太起來。」
醫師的珍斷對陳燕麟影響很大,這也是他現在致力研究肌肉萎縮症,希望以基因檢測做為第一步的原因,當基因檢測愈來愈成熟,可以讓某些病友,不用體驗可怕的肌肉切片手術。
「有次閃過一個念頭,其實,我不一定要治癒這個病,如果有機會可以減緩它惡化,例如,本來 30 歲要坐輪椅,延緩到 40 歲,這 10 年的時間就有很大意義。」[2]
■肌萎症的類型與診斷過程
陳醫師接著說明肌萎症的類型與診斷過程,通常造成肌肉萎縮、無力的症狀有兩大因素,一是肌肉細胞本身無法正常運作,二是神經傳導出問題。醫師會透過臨床症狀和神經學方面的檢查來區分這兩類。分析過後,若判斷屬於肌肉類問題,牽涉到的基因大約有 150-200 個。
然而,早期的基因檢測並不發達,頂多鎖定特定一、兩個基因,採用桑格定序 (Sanger sequencing) 檢驗,效果不彰,所以即使病人知道了自己的疾病類型,仍不曉得是哪個基因出問題,加上當時也沒有資料庫的概念,所以分析結果也就束之高閣,無法多加利用。
隨著次世代定序技術 (NGS) 問世,檢測以組合基因 (panel) 的方式,一次可偵測多個基因位點,較過去更有效率。但是,陳醫師也點出其中的挑戰:「萬一測完結果是陰性,變成還要再找其他的組合 (panel) 來做,而一次檢測的費用大約四萬,多次檢測的醫療花費相當可觀,也會造成病患很大的負擔;更重要的是,即便病人願意自費,醫師也無法保證一次的檢測結果就能找到確切的答案和治療方式。」
即使如此,基因檢測依然有其重要性。在看診過程中,陳醫師發現許多患者仍渴望孕育生命,也有家屬擔心自己帶有隱性基因,會遺傳給下一代,而最佳的防範策略就是基因檢測,因此他決定自掏腰包,默默協助病友。
後來,病理科主任在跟陳醫師聊天的過程中得知此事,鼓勵陳醫師以募款方式執行,「基因檢測公益計畫」也就應運而生。起初,僅得到醫院同仁的支持與贊助,資源並不多。直到某一天,陳醫師接到新北市醫師公會理事長周慶明的電話,表示希望一起響應,並協助募款,後來透過新北市醫師公會籌辦的攝影比賽,以及攝影作品的義賣,終於募得了兩百七十萬左右的資金,讓計畫得以順利進行[3]。
■肌萎症 (Limb-girdle muscular dystrophy,LGMD)
肌肉失養症(Muscular dystrophy)是一群和基因遺傳相關,臨床上緩慢進展、逐漸惡化的肌肉疾病,可影響四肢、軀幹、顱面肌肉,並且在顯微鏡下,顯示有肌肉組織的不正常退化及再生。
而所謂的肢帶型肌肉失養症(Limb-girdle Muscular dystrophy,簡稱LGMD),指的是一群異質性的進行性肌肉失養症,主要影響肩帶以及骨盆帶的近端肌肉,以體顯性/隱性遺傳為主,與常見的性聯遺傳肌肉萎縮症(Duchenne裘馨氏/Becker貝克氏肌肉萎縮症)有所不同。LGMD最早是由兩位英國籍的醫師,John N. Walton以及 F. J. Nattrass,於1954年提出。據統計LGMD是第四常見的肌肉失養症,保守估計其盛行率約為20,000分之1。
罹患此病的患者,其共通點為近端肢體無力、萎縮,早期會發現患者爬樓梯有困難,或是蹲下後再站起來,需要以手撐地、撐膝蓋(高爾現象, Gowers Sign)。患者走路時會左右搖擺,呈現蹣跚步態(waddling gait),要把手舉高也可能會出現問題,並且觀察其肩胛骨會有左右不平均的現象(翼狀肩胛,scapula winging),小腿肌肉可能會假性變大(pseudohypertrophy)。
一般而言,兒童期發作的患者以骨盆帶的近端肌肉為主,而成人發作的患者會同時影響肩帶以及骨盆帶的肌肉,容易造成肢體活動度的限制,甚至須坐輪椅。大多數LGMD的患者並不會影響智力發展,並且臉部的肌肉、遠端四肢的肌肉在疾病早期不受影響。抽血檢驗可以發現患者血液中的肌肉酵素(Creatine Kinase, CK)顯著上升。
依據患者的不同基因病變,其發病時間、疾病進程、臨床表現、嚴重程度,以及預後各有不同。依照基因遺傳方式的不同,可概分為體顯性遺傳(LGMD1),以及體隱性遺傳(LGMD2)兩大類,其中以LGMD2為大宗,病患數量相對較多。
LGMD有各種不同的亞型(subtype),是由於不同的基因突變影響不同的肌肉蛋白所造成。依據影響的肌肉蛋白不同,可概略分成Dystrophin–glycoprotein complex 的 病 變 (LGMD2C-F,P) 、 肌 小 節 (sarcomere) 相 關 蛋 白 的 病 變 (LGMD1A; LGMD2A,G,J)、肌纖維膜上(sarcolemma)運輸蛋白(Trafficking)相關突變(LGMD1C,2B)、核蛋白病變(LGMD1B)、醣基化(Glycosylation)相關蛋白的病變(LGMD2I)、泛素-蛋白酶體路徑(ubiquitin proteasome pathway)病變(LGMD2H)等,目前已發現有超過25種亞型。
■為肌萎症研究鋪路,做到不能動為止
肌萎症基因檢測的費用每例3萬元,一開始陳燕麟醫師打算自掏腰包、每月挪用一部分薪資去做這件事。「3萬元對一般人來說可能不算太貴,但對許多病友來說,因病沒了工作、生活都成問題,更別提拿錢做基因檢測,想減輕病友的負擔。」陳燕麟說,自己經濟狀況算好的,還有工作,只要能溫飽,其它的錢想拿來做有意義的事。
耕莘醫院組織病理科主任馬鴻均獲悉後深受感動,「陳燕麟醫師這股傻勁讓我和醫院同事們非常敬佩,但這公益之事,應集合社會之力,一起推動。」馬鴻均向院方呈報此事,耕莘醫院大力支持這項計畫,並成立專門的肌肉罕見疾病核心實驗室,也期待善心人士共同響應這個公益檢測計畫。
陳燕麟感謝醫院支持,他希望趁著自己還能動,「做多少算多少」。下位研究者可以站在他肩膀上往前走,如同鋪路一樣,前面鋪好了,後面的人只要接力進行就好。
因為疾病曾經畏懼死亡,陳燕麟體悟生命脆弱,「如果有什麼想做的事,遲做總比沒做好,即早找到方向,或許這輩子不見得達到終點,但至少可以離終點近一點。靠近一點,看到的東西一定不同。」
關於肌萎症這個疾病,陳燕麟說,研究的前輩很多,很棒的研究者也很多。但他自信對於這件事的堅持無人能比,希望盡己所能,貼近這個疾病、找出更多可能解決這個疾病的方法,不知道結果會是如何,不過他相信,只要開始走,終點線就不遠[4]。
【Reference】。
1.來源
➤➤資料
[1]
(基因線上)「專訪肌萎症生命鬥士陳燕麟醫師——獻身志業 擁抱人生的不完美」:https://geneonline.news/warrior-who-fights-against-limb-girdle-muscular-dystrophy-exclusive-interview-with-dr-yenlin-chen/
[2]
(大愛電視 DaAi TV)「是醫師也是病人 - 陳燕麟」:https://daaimobile.com/project/5f3f80d0bdde990006f93df9
[3]
(基因線上)「專訪肌萎症生命鬥士陳燕麟醫師——獻身志業 擁抱人生的不完美」:https://geneonline.news/warrior-who-fights-against-limb-girdle-muscular-dystrophy-exclusive-interview-with-dr-yenlin-chen/
[4]
(罕見疾病基金會)「把疾病留在這一代!肌萎症醫師陳燕麟發起基因檢測公益計畫」:http://www.tfrd.org.tw/tfrd/library_d/content/id/2541
➤➤照片
∎(彰化基督教醫院)「彰基罕病電子報 第35期」:https://dpt.cch.org.tw/upload/site_news/4614/1098/35_%E5%BD%B0%E5%9F%BA%E7%BD%95%E7%97%85%E9%9B%BB%E5%AD%90%E5%A0%B1%20%E7%AC%AC35%E6%9C%9F-Muscular%20dystrophy-dystroglycanopathy%20(limb-girdle)-20200108.pdf
圖說:骨骼肌蛋白相關的肌肉失養症病變
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COVID-19 抗病毒藥物治療
(up to 04202020)
Remdesivir
作用機轉是抑制新冠病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase; RdRp,讓新冠病毒 RNA 的轉錄與轉譯 被徹底終止) 最有希望,被認為可能是最有希望和有效的抗 COVID-19 病毒治療劑。
自 2020 年 3 月 起,remdesivir 已經開始進行第 3 期的人體試驗 。分別針對重度和中等程度的成人 COVID-19 病例進行實驗:
開立劑量:第 1 天 200 mg,然後從第 2 天起,每天 100 mg),來評估對於 COVID-19 感染的治療效果。
然而,在臨床上 COVID-19 病人的治療中,目前初步報告顯示,有些已接受 remdesivir 治療的病人,出現了藥物相關的不良反應 (噁心,嘔吐,直腸出血和肝毒性等),和臨床療效可能的不確定性的問題。
Favipiravir
是一種RdRp 抑制劑 favipiravir 對於 oseltamivir 有抗藥性的 A,B 型流感病毒,有很好的實驗室內抑制病毒結果。
目前推薦的 favipiravir 抗流感病毒劑量:
第 1 天每天口服 1600 mg BID,然後在第 2-5 天每天口服 600 mg BID。
Chloroquine (奎寧)
已被證實會有效地提高病毒基因/宿主細胞融合的 endosome 內的 pH 值,並 可干擾 SARS-CoV 細胞受器的糖基化 (glycosylation)。
但是,從安全性的考量 (對血液,肝和腎器官 系統的不良影響,和 QTc 延長所併發的心室性心律不整),目前不建議過度廣泛使用奎寧來治療 COVID- 19病人。
相較之下,hydroxychloroquine(羥基奎寧) 在體外實驗的結果,顯示比奎寧有更顯著的冠狀病毒抑制效果 ,並且對藥物的交互作用也更少一些。
台灣疾管署於 2020 年 3 月 26 日已經將羥基奎寧,列為重要的治療 COVID-19 感染的藥物。台灣疾管署對於羥基奎寧的治療建議劑量為:
第一天 400 mg BID,
緊接著第二天至第五天,200 mg 每天BID。
但需要注意的是,病人如果有視網膜病變,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症 (G-6-PD),心電圖上有 QTc 延 長,是孕婦身份或正在哺育母乳,都是接受羥基奎寧治療的禁忌。
此外,在最近的臨床實驗中,使用 azithromycin (第 1 天給予 500 mg,然後在第二天至第五天,每天給予 250 mg) 被證明可顯著地增強羥 基奎寧 (實驗中病人,接受 200 mg,每天 3 次,共 10 天的劑量) 在治療中國 20 例嚴重 COVID-19 病 人的療效。儘管如此,azithromycin 也有造成 QTc 延長的副作用,故而在合併羥基奎寧治療 COVID- 19 的病人時,更需要密切監測心室性心律不整發生的可能性。
Teicoplanin 可以有效地阻止實驗型假型包膜的伊波拉病毒進入 細胞質,並且使用低劑量的狀況下,即可達成抑制病毒顆粒的複製效果 (IC50,330 Nm)。
Teicoplanin 的主要抑制病毒複製的作用微機轉,乃是藉著抑制宿主細胞內的 cathepsin 酶,讓病毒基因無法順利地 被釋放出來。此一抗細菌抗生素,其實在臨床上很常被開立,安全性高,只是尚無相關的病毒治療臨床效果。
使用非類固醇性抗發炎藥品 (NSAID),如 ibuprofen,可能會誘導人體內 ACE2 受器數目的增加。13 所以,對於發燒的 COVID-19 重症成人病人,退燒藥物的選擇上,使用對乙酰氨基 酚 (acetaminophen) 應該是比 NSAID 更安全的選擇。
Lopinavir/Ritonavir(LPV/RTV)
是蛋白酶抑制劑的複方藥物,單獨用來治療 COVID-19 病人上,被證實無法提供比支持性治療更多的療效。
參考資料:
台灣版 ~2020-04-16
新型冠狀病毒感染 (COVID-19)重症照護暫行共識
COVID-19 Taiwan Critical Care Consensus
http://www.tsccm.org.tw/File/index/COVID_19_1090417new.pdf
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相較之下,hydroxychloroquine(羥基奎寧) 在體外實驗的結果,顯示比奎寧有更顯著的冠狀病毒抑制效果 ,並且對藥物的交互作用也更少一些。
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第一天 400 mg BID,
緊接著第二天至第五天,200 mg 每天BID。
但需要注意的是,病人如果有視網膜病變,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症 (G-6-PD),心電圖上有 QTc 延 長,是孕婦身份或正在哺育母乳,都是接受羥基奎寧治療的禁忌。
此外,在最近的臨床實驗中,使用 azithromycin (第 1 天給予 500 mg,然後在第二天至第五天,每天給予 250 mg) 被證明可顯著地增強羥 基奎寧 (實驗中病人,接受 200 mg,每天 3 次,共 10 天的劑量) 在治療中國 20 例嚴重 COVID-19 病 人的療效。儘管如此,azithromycin 也有造成 QTc 延長的副作用,故而在合併羥基奎寧治療 COVID- 19 的病人時,更需要密切監測心室性心律不整發生的可能性。
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使用非類固醇性抗發炎藥品 (NSAID),如 ibuprofen,可能會誘導人體內 ACE2 受器數目的增加。13 所以,對於發燒的 COVID-19 重症成人病人,退燒藥物的選擇上,使用對乙酰氨基 酚 (acetaminophen) 應該是比 NSAID 更安全的選擇。
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參考資料:
台灣版 ~2020-04-16
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