[哪一種低碳飲食死亡率最低?]
過去許多碳水比例跟死亡率的爭議,生酮派強調「極低碳 #高動物性脂肪跟蛋白質」,素食者則是「低動物性蛋白質跟脂肪還有高碳水」,而生酮派認為素食者不健康,素食者認為生酮者不健康,究竟 #誰才是低死亡率飲食?
答案可以從今年四月發表在《Clinical Nutrition》的研究揭曉:這個研究是用 #日本人來進行大規模前瞻性研究(prospective cohort study),分析死亡率和低碳水化合物飲食(LCD)之間的關係。
比起過去以歐美國家為對象,此研究 #更適合亞洲人作為參考。其中納入了45-75歲,43008名男性和50646名女性日本人進行長達16.9年的追蹤研究。這個研究將蛋白質、脂肪的比例做積分, 分數越高表示碳水越少,蛋白質跟脂肪越高,分數越低表示碳水越多,蛋白質跟脂肪越少,其中動物性跟植物性的蛋白質/脂肪也有分開來探討。
‼️結果發現:
1️⃣動植物混在一起看,低碳飲食(LCD)與全因死亡率(all-causes morality)、心血管疾病(CVD)和心臟疾病的死亡率相關性呈現U型
➡️表示無論「高碳+低蛋白脂肪」或「低碳+高蛋白質脂肪」都會有較高的死亡率。
2️⃣那我們將 #動植物分開來,若單純看 #動物性蛋白脂肪計算的LCD積分,會發現與全因死亡率的相關性也呈U型
➡️表示不止「高碳+低動物性蛋白脂肪」有高死亡率,低碳水若搭配的是較高的動物性蛋白質跟脂肪,那 #死亡率也會上升。
3️⃣若單純看 #植物蛋白脂肪計算的LCD積分,發現與 #較低的全因死亡率、心臟病和腦血管疾病死因 #呈線性相關。
➡️越低的碳水搭配越高的植物性蛋白質跟脂肪,死亡率越低;高碳水+低植物性蛋白脂肪,死亡率高。
⚠️結論:高動物蛋白/脂肪的LCD飲食方式和低動物蛋白/脂肪的高碳水化合物飲食都與 #較高的死亡率相關,而 #富含植物性蛋白質/脂肪的LCD與 #較低的全因死亡率和心血管疾病等死亡率相關。
所以過去生酮飲食的研究 #會有錯覺好像很健康,是因為過去研究沒把動植物分開來看,若只看到「高碳水+低動物性蛋白脂肪」的結果,就會錯誤解讀成:「碳水越低越好+動物性蛋白質脂肪要多吃」,而事實上,低碳比高碳好是確定的,但是前提是動物性蛋白質跟脂肪不能高,太多死亡率一樣升高,而真正能 #降低死亡率的是高植物性蛋白質跟脂肪。
為何植物性蛋白質/脂肪能夠降低全死亡率呢?
因為豆類食物的蛋白質有較少的甲硫胺酸,減少代謝產物對身體的負擔,也沒有高磷的問題。而且植物的脂肪通常富含「植物固醇」(Phytosterol)可以降低腸道對膽固醇的吸收,降低「低密度膽固醇」而不影響「高密度膽固醇」的量,另外也有 #抑制腫瘤和調節免疫的作用。(所以擔心乳癌的不要再問我豆漿豆腐了,吃肉都不怕了怕吃豆?豆類是抗癌食物第一名!)
而這樣的結果已被2018年《Journal of Functional Foods》期刊證實跟植物固醇可增加一群有益的腸道微生物,進而阻斷身體對膽固醇的吸收有關。
另外 #植物性單元不飽和脂肪酸和 #多元不飽和脂肪酸(如 α-亞麻酸)都跟死亡率和心血管、腦血管疾病的 #風險降低相關。動物性飽和脂肪的壞處就不用贅述了,隨便在Pubmed 搜尋關鍵字都可以跑出一堆有害身體的研究。
所以生酮這種狂吃肉的低碳只會增加全死亡率,但素食者也要注意,如果是吃高碳水或是一堆加工食品(素料、百頁豆腐),這種過度加工的豆類製品的植物性蛋白質很低,一樣高全因性、心血管疾病死亡率。
地球的生態系要維持平衡,草食性動物一定要多於肉食性動物,這是 #食物鏈的自然準則。身體的腸道菌生態系亦然, #植物性來源的食物多於動物性來源的食物,才能維持生生不息。
R2飲食,就是非常典型的高植物性蛋白質/脂肪、低碳水、低動物性蛋白質/脂肪的飲食,還加上了高纖維又杜絕過度加工食品。
這些研究雖然沒有做腸道菌的比對,但是可以發現,能夠有益腸道菌的飲食方式,的確就是最能夠降低全因性死亡率的飲食呢!
3年前我review腸道菌跟所有營養學的期刊研究結果,而創立了4+2R代謝飲食法,這幾年來陸陸續續出來的國際研究,也越來越證實我當初的假說跟推論完全就是走在正確的道路上呢☺️
#低碳低飽和脂肪高植物性蛋白質脂肪才是王道
Reference: AKTER, Shamima, et al. Low carbohydrate diet and all cause and cause-specific mortality. Clinical Nutrition, 2021, 40.4: 2016-2024.
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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)
#Metformin與心臟
根據美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)的2020年共識報告,雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外,Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示,與傳統的生活方式治療相比,Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。
在HOME 與SPREAD-DIMCAD(抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究)研究中,Metformin的大血管事件也減少了。但是,對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。
在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中,與non-Metformin使用者相比,Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外,與sulfonylureas治療的對照者相比,Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。
什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用?Metformin不是真正的胰島素增敏劑,而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用,從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中,與安慰劑相比Metformin 1000 mg,每天兩次,連續12個月,顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量,而不會影響射出分率。在另一項研究中,用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病,胰島素阻抗的心衰竭患者,其心肌效率增加,MVO 2降低了7.4%,而輸出功沒有改變,亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。
綜上所述,Metformin對心臟能量,功能和重塑的影響似乎不大,如果確實存在,則對體重,血壓和整體代謝狀況的改善是次要的,因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。
#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群
通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統(增強肝和肌肉胰島素靈敏度),TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉,肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織,而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中,TZD增強胰島素的抗脂解活性,降低了血漿FFA及減少了組織(肌肉和肝臟)的脂肪含量。
除了矯正代謝(胰島素)阻抗症候群的脂毒性和多重成分,TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷:
1)IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑,導致一氧化氮生成增加,改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症;和
2)抑制MAP激酶途徑:這途徑導致動脈血管炎症,並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。
#SGLT-2i,#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)
SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收,從而導致糖尿(70至80克/天)並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖,體重,血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin,canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中,使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應,是在藥物開始後的幾個月內發生的,這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時,SGLT-2i效果仍然存在,而服用Statin藥物,降壓藥和spironolactone,其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。
糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG,CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測,具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加(即,增加心臟的氧氣輸送)佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50%,但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外,SGLT-2i對心臟的有益作用,可能是血流動力學效應。因此,減少血管內容積,降低血壓,和減少主動脈硬度的影響,也同時減少了前負荷和後負荷。此外,這些血液動力學變化,心率並未增快,意味著交感神經系統活動減少。
因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現,因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的,而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度,或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17(MAP17)與SGLT-2連接。Empagliflozin,canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換(NHE, sodium-hydrogen exchanger)活性,而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加,減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度,導致NADH / NAD +氧化還原循環受損,代謝效率低下和心肌功能受損。因此,在EMPA-REG,CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中,NHE的抑制可能是早期獲益的原因。
使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化,及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低,升糖素升高,血糖素濃度升高,及血漿FFA濃度升高,後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。
#GLP-1 RA和心臟保護
使用GLP-1 RA,包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE(非致命性心肌梗塞,非致命性中風和CV死亡)。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此,部分CV益處可能歸因於體重減輕,HbA1c降低,血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗,Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide,可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用,對射出分率降低的人體的研究發現,GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取,功能或效率無明顯影響。LEADER,SUSTAIN 6,Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示,HF的住院率僅下降了9%。整體而言,這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中,一致的發現是心率增加,歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的,則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。
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資料來源:
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039
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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (2)
#心肌代謝和心臟功能:對心臟病的臨床意義
心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量(MVO2)與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時,任何給定的心臟工作(壓力-容積區[PVA])pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加,形成MVO2的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO2的曲線。值得注意的是,如果提供碳水化合物而不是FA時,曲線的斜率保持不變,亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP,非特定於某一基質。
葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時,僅基於P/O比的心肌效率將提高約12%至14%。但是,效率的真正差異要大得多,這表明當優先使用脂肪時,其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性,即空載/基礎耗氧量,而不影響收縮效率。
與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率,並容易損害心肌收縮力。
#肥胖,胰島素阻抗和2型糖尿病
肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關,進餐後脂肪組織存儲缺陷,以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性,肥胖患者和T2DM通常觀察到,合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。
糖尿病心臟的特徵在於:
1)基質趨向增加脂肪酸利用率;
2)CK反應異常;
3)當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時,無法將FA轉換為葡萄糖使用。
在胰島素阻抗狀態(例如T2DM和肥胖症)中,心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比,患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63%,亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻,而付出葡萄糖,乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加,是由於血漿FFA濃度升高,但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加,說明了FA轉運和β-氧化酶上調。
從耗氧的角度來看,糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的,因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外,胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性,當面對缺氧壓力時,無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖,從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。
HF和心臟肥大的代謝特徵
HF是多發性CVD的終點,與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓(全心臟肥大)和/或後急性心肌梗塞(節段性肥大)。隨著時間的流逝,肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡,最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。
當心臟暴露於不斷增加的工作量時,心肌耗氧量呈線性增加,形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比,HF患者的MVO 2 -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs,葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作,尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下,並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾:基質利用率,氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。
心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降,而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是,與心臟移植相比,嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達,脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水化合物利用的燃料偏好,有益於心肌效率。
衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中,發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外,在心臟肥大和心衰的小鼠模型中,發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而,心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙,這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA(甚至可能是葡萄糖)容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究(87名左室射出分率[LVEF]> 50%的受試者和23名LVEF <40%的受試者)的研究指出,禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮(16.4%比6.4%),脂肪是另一種主要的氧化燃料(71.4%)。值得注意的是,LVEF <40%的受試者中脂肪氧化率從85.9%降低至71.4%,主要被酮替代。與FAs(β-OHB的P / O比為2.50)相比,酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP,並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。
與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30%。與健康人相比,輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50%。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中,心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。
這些研究表明:
1)衰竭的心臟能量不足,易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。
2)改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。
值得一提的是,與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。
#藥物和代謝療法對心臟預後的影響
心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關,在某些情況下可能會適應不良,並導致心臟肥大/損害。因此,標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖)。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中,以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。
#碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能
心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量,並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此,將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是,僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配,從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸,NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時,此方法才算成功。因此,這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。
在NYHA Fc III的心衰竭病人,於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate),可以改善38%之心搏出量,及降低36%之肺楔壓。此外,NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中,輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量,並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明,提供能量匱乏之衰竭中的心臟,使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是,通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似,但是沒有任何負能量消耗。
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資料來源:
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039#
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