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➥【重點摘要】：SARS-CoV-2感染有3個階段：
一、無症狀期（潛伏期），不一定測得到病毒
二、輕症期，可測到病毒
三、重症期，有很高的病毒量

就預防的觀點來看，第一階段隱形的帶病毒者最難管理，因為他們可能會在不知不覺中散播病毒。武漢分析的1000多名患者中，SARS-CoV-2會感染所有年齡層的人。約15%的確診病例會進展成重症，尤其是65歲以上的老年人。目前最大的未解決問題是為什麼有些人會發展嚴重的疾病，而其他人則不會。


本文從免疫學的觀點，提出重症及治療的假說。免疫反應可分兩個時期：在潛伏期和輕症期，後天免疫系統（adaptive immune response）發揮作用清除病毒並避免疾病發展成為重症。


因此，一些強化免疫反應的作法，如：抗病毒血清、干擾素等在此階段就十分重要；但當免疫反應失能時，病毒會開始大量複製並破壞受感染的組織，尤其是在具有較高ACE2表現量的器官中，例如：腸和腎。受損的細胞在肺部誘發巨噬細胞和顆粒細胞啟動先天性發炎反應（innate inflammation)，肺部發炎遂成為重症階段致命的主因。此時的治療就應設法抑制發炎反應及控制症狀。


值得注意的是，某些病患出院之後又會再驗到病毒，甚至出現疾病復發的狀況。顯示，SARS-CoV-2病毒感染至少在一些病患無法誘發有效清除病毒的免疫反應，疫苗對這些人可能也會失效。因此，對恢復期的病患，除了監測病毒外，也應該留意 T/B細胞的反應。再者，冠狀病毒有許多亞型，因此，若直接針對SARS-CoV-2病毒開發疫苗有困難，作者建議應該參考金納博士的作法。（按：此處指的應是金納博士以牛痘疫苗預防天花）。


重症病患還有一個值得注意的是細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome）。由於重症病患常常可見淋巴球數目低下、白血球數目上升，因此作者認為重症病患發生此症候群可能是由T淋巴球以外的白血球所誘導。


阻斷IL-6往往會有治療效果，阻斷IL-1、TNF也可能會有用。另外，在中國也嘗試用間質幹細胞治療重症病患，但是真正的療效還需要更多的實證。還有需要注意，間質幹細胞必須被IFNγ激活以發揮抗發炎作用，但是重症病患的T細胞在病毒感染後無法被有效的活化，因此IFNγ的釋放會減少。


因此，為了增強間質幹細胞的治療果，作者建議可以考慮仿效脂多醣引起急性肺損傷時的治療方式，採用「licensing approach」：將間質幹細胞預先以IFNγ處理，則可促使細胞有效發揮抑制過度免疫反應的作用以及組織修復。此外，重症病患還必須處理肺損傷的問題。根據動物實驗結果，維生素B3（菸鹼酸niacin或是菸鹼醯胺nicotinamide）能預防肺組織傷害，也可以考慮給予重症病患服用。


病毒感染過程中還有一個重要的因子是細胞上的主要組織相容性複合體抗原（簡稱HLA）。HLA決定個體受到病毒感染的易感性。因此，研究HLA與SARS-CoV-2的結合關係並開發檢測試劑，將有助於分流管理病患以及評估疫苗的效益。


病毒感染誘發的先天性免疫反應會造成肺組織損傷，病人可能出現肺部大範圍的發炎，導致急性呼吸窘迫症（ARDS）甚至死亡。這些重症病患往往需要使用呼吸器甚至葉克膜治療。電腦斷層上會顯現毛玻璃狀變，遺體解剖時也發現死者肺部似溺水者般充斥大量液體。


作者認為，其中成份可能與玻尿酸（Hyaluronan、HA）有關。玻尿酸已知可已吸收其分子量1000倍的水分，因此，若能抑制玻尿酸在感染過程中生成的量，例如：給予分解酶（hyaluronidase）或是羥甲香豆素（Hymecromone，4MU），應該會有助減輕重症的呼吸道症狀。


簡言之，感染後的免疫反應及治療分為二階段：
「初期」：免疫反應為主的保護期
「後期」：發炎反應造成的傷害期


在早期，應強化免疫反應；後期，應抑制過度的發炎反應。維生素B3具有保護肺部的效果，一旦出現咳嗽，就應該開始使用。當出現呼吸困難，應直接由氣管中使用hyaluronidase或是4MU，抑制玻尿酸合成量。(「財團法人國家衛生研究院」莊淑鈞博士、齊嘉鈺醫師整理)


📋 COVID-19 Infection: The Perspectives on Immune Responses(2020/03/23)+中文摘要轉譯

➥Author：Yufang Shi, Ying Wang, Changshun Shao, et al.
➥Link： (Nature)Cell Death & Differentiation
https://doi.org/10.1038/s41418-020-0530-3


#2019COVID19Academic
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署
國家衛生研究院-論壇

#紐約抗疫最前線醫師分享照顧新冠重症的經驗
昨晚一位北醫畢業的張凱銘醫師，在個人臉書分享他在紐約第一線戰場照顧新冠重症病患的經驗。張醫師在紐約市的公立醫院擔任內科住院醫師即將完訓，七月開始會走感染科次專科訓練。我在此把專有名詞中文化，改寫為一般大眾比較看得懂的版本，且加上我的解讀。醫療人員可以直接看張醫師臉書的原文！

[經驗分享]
我在紐約市的公立醫院擔任內科住院醫師即將完訓，七月開始會做美國感染科次專訓練。

目前紐約災情慘重，我所在醫院確診加疑似病人就超過一百人，我這段期間都在顧加護病房，因此對於新冠重症的照顧也算有心得，我至少照顧過超過20位以上之住院病人，因為在加護病房的關係大部分病人都插管，到目前為止，我應該比許多台灣醫生有武漢新冠肺炎治療之實戰經驗。因為台灣目前防疫做的非常好，多半輕症或無症狀隔離，但是我們隨時要準備如果已經是社區流行，那作為醫生該如何照顧這些病人，因此做個簡單的分享與教學。很多醫學證據都不斷更新，以下盡量是有所依據的臨床處理方式。

#流病學：相信台灣臨床醫師現在非常仰賴旅遊史畢竟沒有大規模社區感染，但是我要提醒的是如果有天已經大流行，旅遊史可能不是那麼重要了，懷疑就該驗。美國CDC之前一直很在意旅遊史而不隨意驗，結果後來發現根本大流行已經來不及了。在大爆發之前，可能會有一個空窗期就是很多原本我們以為低感染風險而沒有驗到的人，他們其實已經可能被感染。此外年輕人或沒有慢性病史病人也非常多，這是在過去醫院前所未見的。在美國輕症就算陽性也不會住院讓他們回家，所以我所看到是真正的病人，我們已經擴充非常多病房了，但是病人真的很多，感染力真的很強要小心！至今我們已經有三個住院醫師中獎了。

04b解讀：拘泥於旅遊史，#後來發現新冠其實已經默默進來的悲劇，總在世界各處不斷上演。台灣從2月中開始擴大篩檢以來，我們已經沒有完全依賴旅遊史了。臨床上有懷疑就會檢驗！這點大家可以放心！

#臨床表現：除了發燒咳等呼吸道症狀，還常有拉肚子等腸胃道症狀，我要特別提醒很多病人會有”#味覺失調或消失”的症狀，這不是鼻塞引起的味覺降低。很多文獻少提味覺問題，但是一定要注意，這可能是一個重要症狀，遇到就該檢驗。此外有些病人會表達胸痛，不一定就是很嚴重的心肌炎，就純粹是無法解釋的胸痛，但還是會建議驗一下心肌的酵素。這個病毒的潛伏期根據我看到的文獻，大概平均是五天多，當然最長可能兩個禮拜，不過我現在講的是一個常態分佈的結果，你要算到最嚴苛標準，也許就兩個禮拜，但是平均還是五天多，所以你如果有接觸史，過了一個禮拜還是沒發病，你大概就安全了。

04b解讀：別忘了還有嗅覺！#失去味覺嗅覺可以是唯一的症狀，請注意。

#抽血：CBC（不一定會leukocytosis，反而容易lymphocytopenia and or thrombocytopenia），常transaminitis(GOT/GPT高)。我們會大概三天監測一次Ferritin, ESR/CRP, LDH, D-dimer來觀察對藥物反應。基本blood culture, HIV, urine Legionella/strep pneumonia最好也住院時驗一下排除其他問題。

04b解讀：這我就不一一翻譯了，重點是抽血上常見到白血球降低，肝功能升高。

#影像：胸部X光（CXR）會看到兩側浸潤增加。相信大家一定常常不知道病人什麼問題但是看到CXR有點白白髒髒就當肺炎收進來打抗生素住院（其實可能根本不明顯）。我要說的是這些新冠住院病人，不會只是CXR微微白白髒髒，而是一看就是明顯兩側蔓延，在我住院醫師期間真的從來沒有看到那麼多CXR都是長這個樣子的，現在我幾乎可以看到CXR就診斷。至於胸部電腦斷層雖然比較清楚，但是我認為不需要，因為大部分CXR就很明顯了，加上抽血等等就算PCR還沒有出來就可以很有把握診斷了。安排胸部電腦斷層只會讓醫院感控暴露風險，因為機器要大消毒，浪費時間也可能使真正需要電腦斷層的人沒辦法照到。

04b解讀：這一點我要提醒一下，因為張醫師的經驗多半是進加護病房的重症，胸部X光多半都有明顯的變化。但如果是門診或急診可能遇到的輕症，#很多X光是看不出來的，詳情請見日本鑽石公主號病患的照護經驗。

#氧氣治療方面：如果有喘或是血氧低下，當然要監測血中氧氣的濃度。一開始nasal cannula, simple mask 下一個nonrebreather mask，中間不要試BiPAP/CPAP/High flow NC你就要early intubation了！因為BiPAP等會有把病毒釋放出來空氣傳播的風險。而且新冠病人缺氧或呼吸衰竭進展真的非常快！如果氧氣撐不住就要提早插管。另外不要使用霧化的藥物治療，如需支氣管擴張劑可以用MDI手壓的pump。另外ARDS常用的臥趴姿勢prone position效果感覺非常好，病人一趴著血氧真的會稍微提升，有些病人甚至沒有被插管的，血氧稍微差一點的我們就會叫他趕快趴著！還真的很有用。很多插管病人我們也會給他趴著，我看討論串好像台灣不是很喜歡趴著因為很耗費護理師人力，不過至少我在我們醫院我看到是一大早三個主治醫師就一起合力把病人翻姿勢，其實美國醫師工作也是很辛苦的。

04b解讀：這比較專業我就不一一翻譯了，重點是不要用氣霧治療因為有透過氣溶膠aerosol傳染風險，還有要早期插管，病人惡化可以很快所以提早比較有準備的插管是比較理想的，不要在惡化時匆忙的插管，這對醫護人員比較有感染的風險！

#藥物治療:
1.我知道很多診所喜歡開類固醇給”感冒”的病人，但是絕對要避免，因為類固醇有延長病毒排出的副作用，之前在MERS等病人的研究也是類固醇壞處大於好處，因此使用類固醇除非是有其他原因才用。

04b解讀：普通感冒，很多開業醫診所可能會故意給病人吃類固醇，讓病人短期內好得快，覺得你是神醫別的診所都治不好只有你的藥最有效。這本來就不是正確的事情，濫用類固醇，且如果不是感冒，是其他的感染症或是疾病，給類固醇都可能有不好的影響。

2.高劑量Statin似乎有研究對防止病毒結合有幫助，因此如果肝功能允許可以考慮使用（比方說lipitor 40 or 80）。

04b解讀：這是降血脂肪的藥物，一直以來有些研究顯示此藥物除了降低血中脂肪外，還可以有抗發炎的效果。但在新冠上面應該還無法確認有效，僅是從之前經驗的猜測，機制也不是防止病毒結合。

3.Lopinavir愛滋病藥物新英格蘭期刊已經發表確定沒用。

04b解讀： 抗愛滋藥物lopinavir/ritonavir的那篇臨床試驗治療組和對照組在湖北各自收案約100人。雖然結論是沒有統計學上意義，但因為人數算少，要做出統計學上意義較困難，只看圖會覺得兩者是有拉開的，多少有效果。且這個臨床試驗設計上有種種問題，#可能還不急著宣判他確定沒效。這我之後會寫。

4.在美國我們幾乎每個病人都會給羥氯奎寧（hydroxychloroquine）（400mg bid for a day, then 200mg bid for 4 days）讓病毒進細胞後沒辦法釋放出來。使用藥物前一定要做心電圖，如果QTc>500就不要用。我們醫院現在不加阿奇黴素azithromycin了因為兩個一起用會延長QTc就有致死案例。對於法國研究兩藥合併治療效果很好我保持樂觀態度，那個研究病人量很少僅有36例，我實際臨床經驗覺得幫助好像有限，但是因為體外研究有效，我們還是會給病人就是了！

新冠似乎會跟其他呼吸道病毒一起同時感染，所以還是要驗一下流感。但是如果流感檢查陰性也不需要給克流感藥物，因為對新冠無效。除了病毒外，還常會有續發性的細菌感染，所以我們幾乎還是會給抗細菌抗生素，紅黴素（macrolide）或是氟喹諾酮類抗生素（fluoroquinolone）因為會擔心加重上述心律不整的問題，所以我們醫院現在給四環素類的doxycycline。記得驗一下退伍軍人症，因為跟新冠一樣都常有腸胃道症狀。

04b解讀：羥氯奎寧加阿奇黴素 #有可能會造成可致死的心律不整，因此請大家還是要 #在醫師開方之下讓醫師小心使用，不要自己去搶藥亂吃喔！特別提醒一下，在台灣四環素類的doxycycline對一般細菌抗藥性很嚴重，所以無法作為第一線使用，此點和美國不同。可能還是要用一般的盤尼西林類或是頭孢黴素cephalosporin治療。

同時感染不同的微生物是有可能的，在治療社區感染肺炎的指引中一直都有提到有一定比例的病患可能有兩種感染在身上。這次的新冠我有看到一篇討論這樣的問題，115個新冠病人中有5例也得了流感。他們的結論是和流感一起感染的話，病情沒有加重。當然這還需要更多研究。

5.Remdesivir（瑞德西韋）在美國第一個案例就是靠這個治好的，各國都在臨床試驗中，我個人很看好，我們醫院也要開始實驗這個了…

04b解讀：美國第一例瑞德西韋治療成功那一例其實還無法確定說是瑞德西韋的功勞，他是在第七天的傍晚給的，第八天馬上退燒，有一點太快了。但其實在給藥前的第七天已經從鼻咽和口咽的檢體看到了病毒量下降（PCR的Ct數越高就是做越多次放大才做出來，代表病毒量越低）。到底是不是確認有效，這還是要等後續臨床試驗資料出來！張P倒是有說台灣目前參與的三例，效果看來不錯，燒很快就退了。

6.日本藥favipiravir（法匹拉韋）聽說也很成功但是因為我在美國比較不熟。

04b解讀：法匹拉韋（商品名：Avigan）是日本出的口服抗流感藥，美國和台灣都沒有上市，詳細可以見我之前的文章。

7.很多新冠病人為什麼這麼病重，明明年輕人卻嚴重的ARDS（急性呼吸窘迫症候群）比老人更嚴重，因為很多是cytokine release syndrome（細胞激素釋放症候群）的關係。所以IL-6 inhibitor如tocilizumab or sarilumab本來治療類風溼性關節炎的生物製劑或許也有用。現階段也還在臨床試驗中，可以抽血IL-6監測。聽說MGH用tocilizumab，而我的醫院也要開始臨床試驗sarilumab。

04b解讀：這個描述我不是很確定是否是定論，因為這是我們在SARS觀察到的。就是病毒在年輕人引起了過度的免疫反應，反而回頭來傷害自己身體。的確是有看到一些報告提及可能有部分的病人是cytokine release syndrome（細胞激素釋放症候群），但據我所知，其他國家並沒有報告這麼多類似SARS在年輕人引起細胞激素風暴還有重症的案例。我一直在等美國，#特別是紐約流行病學的資料，我相信之後看到大數據出來之後會更能了解美國疫情的全貌。後面反正就是一些抑制免疫力的藥物，我就不翻譯了，之後有空再寫這類抑制細胞激素的藥物。

#Code status：新冠大部分還是胸腔性疾病，很多重症就是要插管接呼吸器來治療，因此插管是很重要的環節。但是有些運氣不是很好的病人，多重器官衰竭等等突然需要急救CPR的情況，這對醫療團隊來說是暴露極高風險甚至多半可能徒勞。我認為有必要一開始就要跟病人談好DNR（拒絕心肺復甦術），這不代表不插管，該插管還是要插管，但是真的不幸心跳停止等，要量力而為。

#醫院管理：在紐約我們的物資設備都輸台灣很多也嚴重不足，不過也許可以給台灣要是不幸疫情大爆發做個借鏡。現在醫院幾乎都是新冠病人，也不可能一人一間病房了，因此直接把新冠病人直接放在同一間房間，反正都得病了也不怕被感染了。不過還是建議最好病房的門是有窗戶的，至少從外面看進去可以知道病人好不好。而且就我剛剛所說，病人原本可能好好的就突然血氧掉非常喘，需要趕快插管，每個住院病人真的像未爆彈。另外加護病房病人因為常常有很多點滴輸液幫浦，護理師要一直進出隔離房不方便穿脫隔離衣，可以考慮直接把輸液幫浦放在房間外面，點滴線延長出去就好，這樣如果護理師要調鎮定劑和升壓劑等等就可以不用進入房間更改設定。

#國家防疫：現階段台灣防疫做很好，還在圍堵的階段，就是把最有可能的人抓出來隔離，但是對於平均每個個案的隔離成本很高，國家也很不容易控制，目前台灣有兩百多的個案，但是某天要是慢慢累積好幾百個病人甚至破千，我們也許就要調整策略，因為把全部只要是陽性的病人都抓到醫院關那是不可能的，台灣沒有那麼多的醫療能量，也不能這樣浪費。而且輕症染病的病人，要多久PCR會轉陰性，我還沒看到研究統計出來，應該也很少人會做這樣研究，因為很少國家會像台灣如此嚴格標準檢疫隔離的，就好像今天得流行性感冒，如果不太嚴重也是讓病人回家，病癒就是病癒，一般醫師也不會再重複驗呼吸道還有沒有病毒。個人覺得台灣可以把輕症病人平均多久時間PCR轉陰性做個統計發表研究。

我最近看了世界著名病毒學專家何大一博士的專訪。個人覺得這篇寫得不錯，裡面他就有寫到目前也不知道陽性的病人過多久後才不會有傳染力，他說猜測大概三週。至於已經得過新冠的病人之後會不會再重複感染，他是覺得應該是不會，也就是現在所有的防疫工作，#就是在爭取時間讓疫苗可以製造出來讓群體都可以有保護效果。現階段幾乎所有國家都大爆發，就不可能像台灣還在圍堵的防疫階段，因為你要假設所有人都有可能是病人，那能做的就是緩和流行曲線（flatten the curve），我覺得這個概念相當重要，基本上就是拖延戰術，減少不必要的社交和聚集，要保持社交距離（social distancing），不必要的商業活動要停止，電影院酒吧夜店要關，餐廳只能外帶等等，這可以避免加速接觸感染，讓病人增加量不要達這麼快一下超出醫療能負荷的數量避免醫療崩壞，很多國家都在這麼做了，目前聽起來表現比較好的國家像是南韓，雖然他們一開始防疫沒有做好導致非常多人得病，但是經過大規模檢驗，還有避免出門要待在家等等，目前疫情也有和緩的趨勢，算是亡羊補牢，也不是不行。台灣目前表現全球數一數二，但是我們總是要做最壞的準備跟打算。

04b解讀：因為這是新興感染的未知病毒，所以才會對他解隔離的時間一開始採取比較嚴格的做法，這個張P記者會有報告，我就不在這贅述了。

#後記：沒想到一下就寫這麼多，這算是我第一線醫療工作者的記實與經驗分享，目前紐約疫情雖然已嚴重崩壞，但實際上還只是開始而已不見緩和。不過美國參戰之後相信會有更多醫學研究與臨床治療準則可以參考，實際上也不完全是壞事。你問我會不會怕？我每天也是提心吊膽的，都很怕生病，每天都要很注意自己的身體狀態，但偏偏美國住院醫師工時非常長（週休一日，也沒有PM off隔日下午休息）又不斷把我們明明不是在病房輪值的時候抓來上班，取消我們的門診等等。我都盡量多休息有時間就睡覺保持免疫力。

現在在醫院其實也是看到很多恐慌的面孔，我們醫院是公立醫院，平常病人多為社會最底層的人，吸毒的、遊民的、酗酒的，總之各種問題台灣一個比較健康的社會大概很難想像是一個怎麼樣的場所。不過最近因為新冠病人大爆發，我發現很多可能社會上的一般人或中產階級，他們可能是警察、可能是清潔工、就某天感染病毒生病了，這時候醫護站起來照顧他們治療他們，讓他們免於恐懼，這是作為醫學生涯也算比較榮光的時候，因為我們平常的訓練，就在這時候派上用場，也算是找到一點點行醫的意義跟價值。可以平安地活著其實就很好。目前台灣社會可以安全的生活著也真的很好。

04b解讀：張醫師辛苦了！在這麼忙碌和緊張的時刻還可以抽出時間和台灣的醫師分享這些重要的心得，真的很感謝！請一切小心，保重身體注意健康。祝福您未來一切順利！