➥【重點摘要】:
為什麼兒童與成人感染新冠病毒的疾病嚴重度迥異,作者針對兩種可能性做探討: 腎素-血管張力素系統(Renin angiotensin (RAS) system)的受體(receptors)差異及對病原體的發炎反應(inflammatory responses)改變。
新冠病毒(COVID-19)與嚴重急性呼吸道症候群的冠狀病毒(SARS-CoV)都是藉由血管張力素轉化酶2受體(angiotension-convereting enzyme (ACE)2 receptor)入侵宿主細胞並主要通過呼吸道傳播。
這些受體存在體內多種不同型態的細胞包含免疫細胞如單核球、嗜中性球和淋巴球等。RAS系統與發炎有關,藉由血管張力素II 和血管張力素轉化酶2改變RAS 活性,可使促炎症反應轉為消炎反應。
相關實證列舉如下: 在敗血症休克的動物模組可觀察血管張力素II第一型受體的抑制劑有部分緩解效果;在小鼠模組研究,血管張力素轉化酶2的濃度過高或過低都可能產生不正常的免疫反應和肺部發炎。
成人與兒童的發炎反應不同且隨著生命週期而變異。研究顯示年齡與急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的嚴重度有關,嗜中性球功能所涉及的促炎因子之增加也與年齡相關。
而在利用phytohemaggluttinin (PHA)刺激探討細胞激素生成(cytokine production)的個體發生學(Ontogeny)時,觀察到新生兒時期升高的IL-10在生命早期即轉變為IL-10 / Th1 / Th2 / Th17細胞激素的平衡。這有助於防止病原體的侵襲但改善細胞激素風暴(cytokine storm)。
嚴重新冠病毒感染的特徵在於大量的促炎反應或是細胞激素風暴導致ARDS和多器官功能障礙 (Multiorgan dysfunction)。因此建議對於重症病患進行是否過度發炎(hyperinflammation)的篩檢,藉由趨勢變化例如鐵蛋白(ferritin)增加、血小板減少或紅血球沉降率(erythrocyte sedimentation rate)下降,來辨識那些患者可能可使用抗炎治療以改善死亡率。
治療的選擇包括類固醇 (steroids)、靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin)、選擇性細胞激素的阻斷劑 (selective cytokine blockade) 如anakinra或tocilizumab、瑞德西韋(Remdesivir)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine) 和JAK 抑制劑 (Janus kinase inhibition)。
Remdesivir (GS-5734)的結構為核苷酸類似物(nucleotide analog),作用在阻斷RNA依賴性聚合酶(RNA dependent RNA polymerase),是一種前驅藥物(prodrug,需於生物體內轉化才具有藥理作用),目前使用於治療伊波拉病毒(Ebola virus)感染的臨床試驗,具有廣泛抗RNA病毒的活性包括SARS-CoV和中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus [MERS-CoV]。
氯奎寧(Chloroquine)可阻止病毒進入胞內體(Endosome)。在一個開放性(Open-label)、非隨機(non-randomized clinical trial)的臨床試驗,合併使用羥氯奎寧加抗黴漿菌藥物日舒(Azithromycin)帶來治療新冠病毒感染的曙光。系統性回顧亦顯示氯奎寧能抑制SARS-CoV-2在體外的複製。
中國正在進行一項臨床試驗,對於感染新冠病毒且IL-6升高的重症患者投予tocilizumab,目前的成果是正向的(ChiCTR2000029765)。Tocilizumab是一種抗IL-6受體之單株抗體,被核准用於巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)和類風濕關節炎(rheumatoid arthritis),但對幼年型免疫性關節炎似乎無法單用阻斷IL-6去控制發炎反應。
類固醇可抑制發炎,但由於缺乏有效的證據及存在免疫抑制和次發性細菌或真菌感染的傷害風險,世界衛生組織目前的臨時指南並不建議使用。
敗血症可分為兩個階段,第一階段是強烈的初始促炎期和細胞激素風暴,接者是潛在的長期免疫抑制期,這個免疫抑制和調節異常是敗血症相關致死的主因。若在此階段進行抗炎治療可能是有害的。
個人化的免疫反應資訊將有助於啟動抗IL-6等治療,且全程監測促炎和抗炎反應是必要的。此外,敗血症的定義和反應在兒童及新生兒是不同的。兒童感染新冠病毒的預後較佳可能有多種原因,進一步了解在不同年齡層的免疫反應差異,對於標靶免疫治療 (targeted immunotherapies)是很有價值。
*關於羥氯奎寧、抗黴漿菌藥物日舒及瑞德西韋對新冠病毒感染的治療成效已陸續有新的成果發表,包含可能的副作用等。請參考更新的實證。(「財團法人國家衛生研究院」陳美惠醫師 摘要整理)
📋 CIVID-19 in Children and Altered Inflammatory Responses(2020/04/03)+中文摘要轉譯
➥Author:Eleanor J. Molloy and Cynthia F. Bearer
➥Link: Pediatric Research (Nature)
https://www.nature.com/articles/s41390-020-0881-y
#2019COVID19Academic
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➥【重點摘要】:從WHO最新發表的報告來看,到今年3月10日為止,COVID-19已經蔓延到全球110個國家,死亡率約3.5%。大多數病人出現發燒、乾咳及倦怠。在中國,輕症病患約佔81%;高死亡率發生在老年人並且合併潛在疾病者,例如:心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸疾病、高血壓、癌症等。但是,尚未有死亡病例與風濕性疾病相關的報告。
WHO建議一般民眾必須做一些基本的保護措施來預防COVID-19和其他的呼吸道病毒感染,包括:頻繁洗手、保持社交距離(和正在咳嗽或打噴嚏的人維持1公尺以上的距離)、減少觸摸臉部、注意呼吸衛生習慣,例如:咳嗽或打噴嚏時以衛生紙或手肘遮住口鼻。如果出現發燒、咳嗽、喘等症狀,應該盡速就醫。
最近的研究指出,氯奎寧(chloroquine)除了已知的免疫調節作用外,在細胞層次的實驗中發現能透過提高內噬體(endosome)的pH值,以阻斷病毒感染細胞,同時也會干擾細胞受體的醣基化,而達到抗病毒的效果。因此,中國國家衛生健康委員會也考慮將氯奎寧納入新一版的診療指南中。
風濕性疾病因為疾病的活性、合併症以及使用免疫抑制劑等因素,以致感染的風險比一般人高。氯奎寧原本即是常用來治療風濕性疾病的處方之一,目前的資料看來,也可能具有抗COVID-19感染的效果。作者認為只有時間和臨床試驗才能證明氯奎寧對風濕性疾病患者預防或是治療COVID-19的效益。 (「財團法人國家衛生研究院」齊嘉鈺醫師整理)
📋 Are my patients with rheumatic diseases at higher risk of COVID-19?(2020/03/22)+中文摘要轉譯
➥Author:Gabriel Figueroa-Parra, Gloria Mayela Aguirre-Garcia, Carmen Magdalena Gamboa-Alonso, et al.
➥Link: BMJ
https://ard.bmj.com/content/early/2020/03/22/annrheumdis-2020-217322
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➥【重點摘要】: Chloroquine (CQ)(氯奎寧)及hydroxychloroquine (HCQ)(羥氯奎寧)兩藥物結構相似,除了可治療瘧疾外,也是治療各種自體免疫疾病常用的疾病進程修飾性抗風濕藥物。
細胞激素風暴(cytokine storm)被認為是COVID-19進展到急性呼吸窘迫症候群的重要致病機轉之一,而近來研究發現CQ可以抑制細胞激素釋放,因此已有許多臨床試驗正進行中,評估CQ於COVID-19的療效。
初步試驗觀察顯示CQ可降低發燒天數、改善電腦斷層肺炎病灶及減緩病情惡化,因此CQ已被列入中國國家衛生健康委員會新冠肺炎診療指引中的治療藥物選項。
CQ及HCQ抗病毒機轉推測如下:
1. CQ及HCQ可干擾宿主細胞ACE2的醣基化(glycosylation),進而降低ACE2受體與SARS-CoV-2表面的Spike-protein之間的結合力,減低病毒入侵細胞的機會。
2. CQ及HCQ可增加宿主細胞胞內體(endosome)及溶小體(lysosomes)的PH值,進而干擾病毒進入細胞後與胞內體及溶小體的融合,不利病毒複製。
3. HCQ進入抗原呈獻細胞(antigen presenting cells)後,會抑制抗原處理及與MHC分子形成複合物並呈獻給T細胞的過程(antigen processing and presentation),進而抑制T細胞的活化、CD4+ T細胞表面CD154的表現及B細胞、T細胞細胞激素(如IL-1、IL-6及TNF)的分泌。
4. HCQ會干擾病毒DNA/ RNA與宿主細胞類鐸受體(toll-like receptors)和核酸感受器環GMP-AMP合成酶(cGAS)之間的相互作用,因此促發炎基因(pro-inflammatory genes)的轉錄無法被活化,繼而影響後續type I interferons、IL-1、TNF等促發炎細胞激素的釋放。
綜合而言,CQ及HCQ不只可以阻斷冠狀病毒侵入細胞及複製,也能減弱細胞激素風暴,為治療COVID-19帶來新曙光。此外,兩者為免疫調節劑,不像免疫抑制劑(如methotrexate)會造成免疫抑制,因此預期後續併發感染的風險較低。CQ及HCQ最常見的副作用是腸胃道症狀,如嘔吐、腹瀉。
然而,若長期使用CQ,會出現如視網膜病變及心肌病變等嚴重的副作用;若孕婦使用CQ,也會影響胎兒發展。相對於CQ,HCQ的抗病毒能力推測與CQ相當,但副作用明顯較低、最高可容忍劑量更高、孕婦亦可服用,因此是更為優先推薦的治療藥物。CQ與HCQ在預防新冠肺炎及減緩疾病惡化的療效正待臨床試驗結果來揭曉。(「財團法人國家衛生研究院」吳綺容醫師整理)
📋 COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression(2020/03/20)+中文摘要轉譯
➥Author:Dan Zhou, Sheng-Ming Dai, Qiang Tong, et al.
➥Link: Oxford Academic (Oxford University Press) - Journal of Antimicrobial Chemotherapy
https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkaa114/5810487
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