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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

🎉熱騰騰的論文快訊出爐囉，恭喜周睿信醫師文章獲 Scientific Reports 刊登。🎉
　
Scientific Reports Scientific Reports 是 Nature Publishing Group 於 2011 年開始發行的 open access 期刊，2019 年的 impact factor 為 3.998。在 Multidisciplinary Sciences 分類中為 Q1(17/71) 期刊。
　
🎯 文章介紹
　
半乳凝素 galectin 是種與發炎和新生血管有關的凝集素，被認為與心肌梗塞後的心室擴張有關，不過其與穩定型冠狀動脈疾病 CAD 的關係，研究仍少。周睿信醫師團隊，預計研究血中循環的半乳凝素，與被懷疑有冠狀動脈疾病的族群，其疾病嚴重程度，以及預後的相關性。
　
研究收入了 834 位患者，收集其 galectin-1、hsCRP、SYNTAX 分數，以及到 2019 年 1 月為止的嚴重心血管事件 MACE。分析之後發現，galectin-1 較高者，其年紀較大、有較多的高血壓、糖尿病、腎臟病、心衰竭，與高 hs-CRP 與高 SYNTAX 分數患者的特性類似。
　
追蹤約 1.3 年的時間，galectin-1 較高者，其 MACE 風險也較高，經過校正各種因素後依然如此。整體來說，galectin-1 在預測 MACE 的表現上，比 hs-CRP 好，與 SYNTAX 相仿。
　
🎯 期刊介紹
　
Scientific Reports 是 Nature Publishing Group 於 2011 年開始發行的 open access 期刊，2019 年的 impact factor 為 3.998。在 Multidisciplinary Sciences 分類中為 Q1(17/71) 期刊。
　
Nature Publishing Group 的策略是，高分頂級期刊，如 Nature 或 Nature Medicine 等，依然維持訂閱制，向讀者或圖書館收錢。而若是這些高分期刊因篇幅或品質而沒辦法收的文章，則轉介到 Nature Communications（2019 IF = 12.121）或 Scientific Reports （2019 IF = 3.998）等向作者收取費用的 open access 期刊。
　
這兩本雜誌的差異是，Scientific Reports 不針對 novelty 審查，只看方法與假說是否具科學水準，至於科學上的重要性，就放上網，由群眾與歷史去評估。而 Nature Communications 則刊登在各領域中具重要性的突破。
　
而 open access 的快速能見度，也能協助科學成果擴散，對作者被看見與期刊被引用，都有幫助。
　
Nature Publishing Group 廣泛且大小魚通吃的期刊群經營策略，相當成功，也帶來豐厚的獲利。但整體來說，訂閱制期刊的獲利還是高過 open access。
　
Scientific Reports 的開放平台概念，非常類似 PLOS ONE。在 2017 年，以 Nature Publishing Group 的集團力量，趁 PLOS ONE 苦於審閱者不夠，審查時間過長，作者們開始離開時，每月刊登文章數一舉超越 PLOS ONE，成為世界第一大 mega journal。
　
🎯 論文架構也能套公式，沒基礎也能快速發表！
　
#SCI天天有，新思惟的研究課程，已協助眾多校友拚出人生第一篇 SCI paper，2019 年論文破蛋數高達 80 人，2020 年發表數更是屢創新高，最高單月 77 篇！
　
🔸 1/30（六）醫學論文與寫作工作坊
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美國糖尿病學會 (ADA)、歐洲糖尿病學會 (EASD) 第二型糖尿病高血糖控制共識報告，在 2018 年 EASD 年會發佈。過了一年，又有許多新的研究報告出爐，ADA 對原本的版本提出 2019 年更新，也更新到 ADA 自己的 2019 治療指引。
　
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跟前一版的不同建議包含：
　
☑ 高風險的第二型糖尿病患者，用 GLP-1 RA 或 SGLT2i 治療以減少 MACE (主要心血管事件)、心衰竭住院、心血管死亡、或 CKD (慢性腎臟病) 惡化，不須以 HbA1c 基準值或個別的 HbA1c 目標為考量。
　
(意思就是不用管 HbA1c 有沒有達標，就算原本已達標也可以加！)
　
☑ 新診斷的第二型糖尿病，照護者應該對早期合併藥物參與共享決策。
　
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對 GLP-1 RA 的建議：
　
☑ 對第二型糖尿病且有動脈硬化心血管疾病病史 (如心肌梗塞、缺血性腦中風、不穩定性心絞痛伴隨心電圖變化、影像或壓力測試顯示心肌缺氧、或冠狀動脈、頸動脈、周邊動脈接受血管重建)，MACE 是最大的威脅時，GLP-1 RA 對於減少 MACE 的證據是最充分的。
　
☑ 對於第二型糖尿病，沒有心血管病史、但是有高風險的指標者，也應該考慮使用 GLP-1 RA 以減少 MACE。指標包含 55 歲以上、有冠狀動脈、頸動脈、或下肢動脈狹窄大於 50%、左心室肥大、eGFR 小於 60mL/min/1.73m2、或白蛋白尿。
　
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對 SGLT-2i 的建議：
　
☑ 有或沒有 ASCVD 病史，具 HFrEF (低收縮分率心衰竭，EF <45%) 或 CKD (eGFR 介於 30-60mL/min/1.73m2 或 UACR (尿液白蛋白與肌酸酐比值) >30mg/g，特別是 >300mg/g 者，證據最充分的是 SGLT-2i。
　
☑ 第二型糖尿病且有心衰竭，特別是 HFrEF 者，建議使用 SGLT2i 來減少心衰竭住院、MACE、心血管死亡。
　
☑ 第二型糖尿病有 CKD 者，建議使用 SGLT2i 來預防 CKD 惡化、心衰竭住院、MACE、心血管死亡。
　
☑ 有足部潰瘍、或截肢風險高的病人，必須在風險和益處之間做共享決策、且有完整的足部照護和截肢預防衛教之後，才能用 SGLT2i 治療。