【聯亞疫苗二期期中報告:仍有多項關鍵數據待驗證】
繼高端以後,聯亞也發佈其武漢肺炎疫苗UB-612的期中數據,沒有太多意外的,聯亞疫苗也展現了良好的安全性,無嚴重不良反應,各項副作用尚在可接受範圍,也有一定的免疫生成性。大家可能會注意到,聯亞的中和抗體效價與上升倍率較高端公布的低,然而因為缺乏標準品,且要確定實驗採取方法與病毒株等條件都一樣,所以無法直接比較。
若以目前國內EUA標準,必需在同一實驗室中,比較施打受測試疫苗後的中和抗體效價,以及施打AZ疫苗後產生之中和抗體效價相比,證明不遜於AZ,才能獲得許可。其概念較近似於Valneva VLA2001目前正在英國進行的免疫橋接臨床試驗(雖然設計不完全相同),英國衛生部支持此項臨床試驗,並已經向Valneva預訂一億劑疫苗。
然而,免疫橋接試驗之結果,不一定完全等於疫苗之真實效力,因而高端與聯亞也都尋求在國外進行三期試驗,取得更多數據。
目前唯一已有較充足證據證明有效的蛋白質疫苗為Novavax的NVX-CoV2373疫苗,其抗原為全長三聚體棘蛋白,佐劑為自己專利開發的Matrix-M1。
高端和聯亞雖然都是蛋白質疫苗,但抗原的設計有些不同:
高端MVC-COV1901疫苗
■抗原是全長蛋白,為三聚體結構的S-2P全長基因修飾重組棘蛋白,使用美國NIH技轉的序列設計讓結構穩定。
■佐劑是美國Dynavax之CpG1018加上鋁鹽,CpG1018是一種已經使用在B肝等疫苗的佐劑,可活化TLR9下游反應,刺激T細胞與B細胞免疫反應,特別是Th1細胞之反應。
聯亞UB-612疫苗
■抗原是次單位蛋白,為棘狀蛋白的S1次單位受體結合區域(receptor binding domain, RBD),號稱比較不受突變影響。
■加入六條合成胜肽,包含一條由麻疹病毒融合蛋白(MVF)的雜亂T輔助抗原決定位修改來的胜肽,可以活化B細胞,以及病毒M、S2和N部位的保守胜肽片段,可與人類MHC I和II結合,活化殺手T細胞與Th細胞。
■佐劑為自行設計的CpG1,也可活化TLR9下游反應,偏向Th1細胞之反應。
高端比較像Novavax的組成,但是效果能不能接近Novavax,還是要看臨床反應而定。而聯亞有趣的是除了主要次單位蛋白外,還帶著六條短胜肽,是全球首創的多重表位次單位疫苗(Multitope Protein/Peptide-based Vaccine, MPV),因此聯亞這邊也很強調他們針對T細胞反應的設計。這是有可能起到對重症的良好預防效果。
聯亞的研究報告中,另一項值得注意的是其中和抗體效價對Alpha變異株,Delta變異株都維持的很好,和原始武漢株比較來沒有明顯下降。能否對抗變種病毒,甚至作為booster來使用,都會是未來更多試驗需要證實的重要關鍵。
我們誠心希望國產疫苗研發順利,但未來能不能達到預期的標準取得EUA,仍須拿出數據,不需操之過急。
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➥【重點摘要】: Chloroquine (CQ)(氯奎寧)及hydroxychloroquine (HCQ)(羥氯奎寧)兩藥物結構相似,除了可治療瘧疾外,也是治療各種自體免疫疾病常用的疾病進程修飾性抗風濕藥物。
細胞激素風暴(cytokine storm)被認為是COVID-19進展到急性呼吸窘迫症候群的重要致病機轉之一,而近來研究發現CQ可以抑制細胞激素釋放,因此已有許多臨床試驗正進行中,評估CQ於COVID-19的療效。
初步試驗觀察顯示CQ可降低發燒天數、改善電腦斷層肺炎病灶及減緩病情惡化,因此CQ已被列入中國國家衛生健康委員會新冠肺炎診療指引中的治療藥物選項。
CQ及HCQ抗病毒機轉推測如下:
1. CQ及HCQ可干擾宿主細胞ACE2的醣基化(glycosylation),進而降低ACE2受體與SARS-CoV-2表面的Spike-protein之間的結合力,減低病毒入侵細胞的機會。
2. CQ及HCQ可增加宿主細胞胞內體(endosome)及溶小體(lysosomes)的PH值,進而干擾病毒進入細胞後與胞內體及溶小體的融合,不利病毒複製。
3. HCQ進入抗原呈獻細胞(antigen presenting cells)後,會抑制抗原處理及與MHC分子形成複合物並呈獻給T細胞的過程(antigen processing and presentation),進而抑制T細胞的活化、CD4+ T細胞表面CD154的表現及B細胞、T細胞細胞激素(如IL-1、IL-6及TNF)的分泌。
4. HCQ會干擾病毒DNA/ RNA與宿主細胞類鐸受體(toll-like receptors)和核酸感受器環GMP-AMP合成酶(cGAS)之間的相互作用,因此促發炎基因(pro-inflammatory genes)的轉錄無法被活化,繼而影響後續type I interferons、IL-1、TNF等促發炎細胞激素的釋放。
綜合而言,CQ及HCQ不只可以阻斷冠狀病毒侵入細胞及複製,也能減弱細胞激素風暴,為治療COVID-19帶來新曙光。此外,兩者為免疫調節劑,不像免疫抑制劑(如methotrexate)會造成免疫抑制,因此預期後續併發感染的風險較低。CQ及HCQ最常見的副作用是腸胃道症狀,如嘔吐、腹瀉。
然而,若長期使用CQ,會出現如視網膜病變及心肌病變等嚴重的副作用;若孕婦使用CQ,也會影響胎兒發展。相對於CQ,HCQ的抗病毒能力推測與CQ相當,但副作用明顯較低、最高可容忍劑量更高、孕婦亦可服用,因此是更為優先推薦的治療藥物。CQ與HCQ在預防新冠肺炎及減緩疾病惡化的療效正待臨床試驗結果來揭曉。(「財團法人國家衛生研究院」吳綺容醫師整理)
📋 COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression(2020/03/20)+中文摘要轉譯
➥Author:Dan Zhou, Sheng-Ming Dai, Qiang Tong, et al.
➥Link: Oxford Academic (Oxford University Press) - Journal of Antimicrobial Chemotherapy
https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkaa114/5810487
#2019COVID19Academic
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這篇有趣,但別只吃兔子,會 rabbit starvation
【面對致命病毒,澳洲英國法國的兔子,平行演化抵抗】
英國人 1859 年時,將原產於歐洲的穴兔引進澳洲,結果兔兔大爆發,造成生態浩劫。1950 年,澳洲施放「黏液瘤病毒(myxoma virus)」,希望能消滅不受控制的野生族群,一時殺死惹大部分兔兔。🐰🐰
《滅蚊有望?大溪地用細菌消滅蚊子》
https://neanderthaldna.pixnet.net/blog/post/217967964
世界另一邊,1952 年時,法國也對兔兔使用病毒,隔年致命病毒傳入英國,前幾年滅兔效果都類似澳洲;不過就像許多「生物防治」的案例,三個地方的兔兔,幾年後數量都再度復甦。
現在認為,病毒對兔兔的傷殺力之所以不如以往,是由於兔兔演化出對病毒的抵抗力;另一方面,病毒也變弱惹,不再那麼容易殺死宿主,增加自己的存活機率!
經歷病毒的考驗,活下來的兔兔和以前有什麼差別?這個論文,蒐集惹大批樣本,探討病毒肆虐以後,兔兔遺傳上有哪些改變。
論文主要定序兔兔基因組上,會轉錄為蛋白質的基因位置 exome,一共 19293 個基因,以及粒線體,還有 3 段免疫基因 MHC 周圍的區域。取得樣本有:
法國:古兔 29 隻,現代兔 26 隻。
英國:古兔 29 隻,現代兔 25 隻。(包括一件達爾文的標本🐰)
澳洲:古兔 17 隻,現代兔 26 隻。
歷史上,歐洲的穴兔(Oryctolagus cuniculus)原產於西南歐,主要是法國、西班牙一帶,13 世紀引進英格蘭,1859 年後,又從英國被帶到澳洲。
由樣本間的遺傳差異看來,兔兔老家法國的族群,遺傳多樣性最大,而源自英國的澳洲族群,兩者彼此更加接近,符合兔兔的傳播歷史。
《小王子能馴服狐狸嗎?一場歷經近60年的銀狐馴化實驗》
https://neanderthaldna.pixnet.net/blog/post/222468279
黏液瘤病毒,本來感染美洲的棉尾兔(cottontail rabbit),不會殺死宿主,碰到穴兔卻會致死。病毒一開始作用的時候,穴兔死亡率高達 99.8%,造成極為強烈的演化壓力。
3 個地方的兔兔族群,基因組上合計偵測到 193 個 DNA 變異,可能和適應有關;其中 94 個變異,同時在兩地以上出現。有意思的是,絕大部分變異,在各地兔兔碰見病毒以前,族群中就已經有個體配備惹。
由此看來,讓三處兔兔對抗病毒的遺傳變異們,大概早在 800 年前,就已經存在歐洲的族群中。這份潛力後來也被帶到英國與澳洲,等到面對相同病毒的考驗時,又分別脫穎而出。
不過,似乎不存在一個萬能基因,就足以對付病毒。和抵抗病毒有關的 DNA 變異中,只有 1% 能固定在現代族群中,因此,三處兔兔抵抗病毒時,應該都有好幾個基因一同作用。比較明顯的基因有 IFN-a21A、CD200-R、CD96、FCRL 等等。
這個研究真是各種啓發~ 🐰
論文:
http://science.sciencemag.org/…/…/2019/02/13/science.aau7285
新聞稿:
https://www.eurekalert.org/pub_re…/2019-02/uoc-drh021219.php
新聞稿:
https://www.eurekalert.org/pub_re…/2019-02/asu-hti021419.php
Science新聞:
http://www.sciencemag.org/…/seventy-years-ago-humans-unleas…