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#T2DM治療藥物對心肌代謝的影響 (1)

SGLT-2i和 GLP-1 RA在2型糖尿病患者中產生積極心血管保護作用的機制仍有待確定。這些抗糖尿病藥物之有益心臟作用可能是因改變心肌代謝所引導的。常見的代謝異常，包括代謝（胰島素阻抗）症候群和T2DM，與心肌基質利用率和能量傳遞的改變有關，而導致易患心臟病。因此，衰竭的心臟的特徵在於基質之糖分解和酮氧化的轉變，產生更多高能量，以合乎衰竭的心肌需求。

重點摘要：
#心臟代謝的生物工程學顯示一種改善心功能並減慢心肌疾病進展的新策略。
#SGLT-2 i，GLP-1 RA對心肌代謝的改變可以減少T2DM病患的CV事件。
#將來的試驗中應研究改變燃料利用途徑對HF患者的潛在益處。

心血管疾病(CVD)是西方世界的主要死亡原因。儘管在過去40年中，美國的年齡標準化心臟病死亡率降低了近70％，但預計到2030年，心衰竭(HF)的患病率將顯著增加46％。

人的心臟每單位質量的氧氣需求量最高(4.3 mmol / kg·min)，並且依賴於三磷酸腺苷(ATP)的持續供應來維持幫浦功能。通過專門的線粒體系統可以維持運作。在禁食的條件下，游離脂肪酸(FFA)是被心肌氧化生成ATP的主要燃料。這些基底質FFA的粹取使用，糖分解與葡萄糖氧化，不只是心肌細胞重編程(reprogramming)的生化指標，左心室重塑，也代表了左心室收縮或舒張功能異常的病生理機轉。

參與興奮-收縮作用的蛋白質（包括肌球蛋白ATPase，肌漿/內質網Ca 2+ ATPase和Na +/K + ATPase）的合成和作用是心臟的主要能量消耗者。為了維持其收縮功能，心臟已經發展出一種專門的能量系統，可以產生大量的ATP，而與生理狀態無關。

在成年心臟中，線粒體佔據了心肌細胞體積的三分之一以上，反映出高的心肌氧化能力。在正常氧條件下，心臟ATP產生的95％以上來自線粒體內膜的氧化磷酸化，其餘5％來自糖分解和檸檬酸循環。ATP的磷酸鍵通過肌酸激酶(CK)系統轉移到磷酸肌酸(PCr)，後者將這種能量傳遞給位於收縮蛋白附近的胞質ADP。PCr是完整心肌的主要能量儲備，通過CK反應產生的ATP比通過氧化磷酸化產生的ATP快10倍。如果不持續快速產生新的ATP分子，則心肌ATP池將在10秒內消耗掉。

#脂肪酸是心臟的主要基質

在出生時，心臟經歷了劇烈的線粒體生物發生(biogenesis)，這導致心臟對葡萄糖的依賴性下降，長鏈FA成為心肌的主要基質。過氧化物酶體增殖物激活的受體-γcoactivator-1（PCG-1）α和PGC-1β是這種線粒體生物反應所必需的。在成年心臟中，FAs的氧化構成了ATP的主要來源。儘管用於產生ATP的能量基質效率較低，但FAs的燃燒每2個碳部分釋放的能量比其他基質更多。

心肌FA攝取主要由血漿FFA濃度驅動，但也由轉運蛋白的驅動，即脂肪酸轉位酶CD36和質膜脂肪酸結合蛋白（FABP pm）。在健康的正常葡萄糖耐量受試者中，超過80％的提取的脂肪酰基輔酶A會經歷快速氧化，並且只有少量的脂肪酰基輔酶A被存儲為Triglyceride。Fatty acyl-CoA 通過線粒體carnitine system運輸到線粒體中，其中carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)催化通過β-氧化途徑，是控制通量的限速步驟。malonylCoA導致FA氧化速率降低。

#葡萄糖代謝與壓力下的心臟

心肌葡萄糖的吸收是由跨質膜的葡萄糖梯度(Gradient)和質膜中葡萄糖轉運蛋白驅動。胰島素，運動和局部缺血會刺激該過程，FAs會抑制這一過程。一旦進入心肌細胞，葡萄糖就會進行糖分解，從而產生2個丙酮酸(pyruvate)，2個ATP和2個NADH分子。糖分解的限速酶是磷酸果糖激酶-1 (phosphofructokinase-1)，可被ATP，檸檬酸和降低的組織pH抑制。相反，通過運動和局部缺血激活AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 可以通過激活phosphofructokinase-2，產生果糖2,6-雙磷酸酯 (fructose2,6-bisphosphate) 來刺激糖分解通量。

於缺氧或增加工作情況下，或富含碳水化合物的膳食後，正常的心臟移從脂肪吸取移向碳水化合物利用。這種應激誘導的基質轉移是因為通過糖分解（以及丙酮酸轉化為乳酸）產生的ATP不需要氧氣。此外，1個葡萄糖分子的氧化產生31個ATP分子並消耗12個氧原子（磷/氧[P/O]比為2.58），而1個棕櫚酸酯分子(palmitate molecule)的完全氧化產生105個ATP分子並消耗46個氧原子（P/O比為2.33）。因此，從脂肪完全轉變為碳水化合物的氧化將使心肌的氧氣利用率提高12％至14％，這對於處於壓力下的心臟是有益的。對於生理和病理激發效應，使心肌轉向葡萄糖的利用，其影響因素，包括缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1) 的激活和PPARα-PGC-1α軸信號的下調。當心肌缺血時，這種從脂肪轉為為葡萄糖氧化的轉變，對心臟具有重要的臨床意義。糖尿病的心臟有顯箸的胰島素阻抗，缺氧時易遭受心肌損傷。

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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

【藥事知多D】刺激性瀉劑：多吃壞肚皮？

〈便秘藥愈食愈……？〉

《莊子》在〈人間世〉裡說：

且以巧鬥力者，始乎陽，常卒乎陰，大至則多奇巧；以禮飲酒者，始乎治，常卒乎亂，大至則多奇樂。凡事亦然。

簡單說，便是「好的開始最後往往可能會走向壞的結局。」好心未必做壞事，不過好事往往可能會演化成為壞事。

在用藥上，其中一個例子便是刺激性瀉劑(Stimulating Laxative)。

首先既然稱為「瀉劑」，自然便是一種便秘藥。

一般相信刺激性瀉劑主要有以下三個作用原理：

一、抑制腸壁內的鈉鉀泵(Na+/K+ ATPase)，阻斷鈉質的吸收，因為「水跟著鈉走」，所以水分便可能會累積在腸腔內，從而可能會增加大便的體積、水分，軟化大便，促進排便。

二、透過作用於腸壁黏膜的環腺苷酸(Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP)、前列腺素(Prostaglandin, PG)，刺激腸道黏膜分泌水分，從而可能會增加腸腔內的水分，軟化大便，並可能會增加腸腔內的壓力，刺激腸道蠕動，促進排便。

三、直接刺激大腸平滑肌的神經叢，加速腸道蠕動，加速大便跑完整條消化道的時間，避免逾期居留，KO便秘。
　　
至於常用的刺激性瀉劑主要有番瀉葉(Senna)、Bisacodyl兩種。

在劑型上，番瀉葉主要是藥片；Bisacodyl主要則是腸溶片(Enteric-coated Tablets)、肛門栓劑(Rectal Suppositories)兩種。

在時效上，口服刺激性瀉劑一般會在使用後大約6至8小時內發揮藥效，所以一般建議睡前服用，目的在希望用藥者翌日早上起床後便能夠在家裡排便，從而減少藥物所帶來的不便，至少讓用藥者在外出的時候不用到處搜尋洗手間。

至於因為肛門栓劑會直接刺激肛門黏膜，誘發排便，所以藥效較快，一般會在使用後大約15至60分鐘內發揮藥效，所以一般建議早上使用。

在副作用上，刺激性瀉劑一般主要如下：

一、因為刺激性瀉劑可能會加速腸道蠕動，所以可能會誘發腹痛、腹瀉。
　　
不過說真的，腹瀉其實是「正」作用而非副作用，不然的話，這些便秘藥用來幹什麼？

二、因為刺激性瀉劑可能會減少水分、電解質的吸收，同時可能會增加水分、電解質的排泄，便可能會造成大量水分、電解質流失，從而可能會誘發脫水、電解質紊亂(Electrolyte Imbalance)。

其中大量水分流失便可能會銳減血液容量，便可能會刺激腎上腺皮質(Adrenal Cortex)分泌醛固酮(Aldosterone)促進鉀質(Potassium)的排泄，加劇鉀質的流失，從而可能會誘發低血鉀症(Hypokalemia)，誘發心律不正。

三、因為刺激性瀉劑可能會直接刺激大腸平滑肌的神經叢，長期使用便可能會擾亂腸道蠕動的正常功能，從而可能會讓腸道對藥物產生依賴性，進而形成一種惡性循環：用藥者需要不斷增加藥物的劑量，才能維持藥效，直至腸道完全喪失正常的蠕動功能為止。
　　
所以最初KO便秘，最後卻可能會惡化便秘。
　　
「始乎陽，常卒乎陰」、「始乎治，常卒乎亂」，此之謂也。

除此之外，因為番瀉葉含有蒽醌苷(Anthraquinone Glycoside)這種天然色素，經過腎臟，透過尿液排出體外，便可能會讓尿液呈啡黃色，甚至棕紅色。

同時因為Bisacodyl可能會對胃壁構成刺激，所以大多是腸溶片。

顧名思義，腸溶片是指「在腸道溶解的藥片」，目的在讓藥物能夠繞過胃部直達小腸溶解、釋放、吸收。

所以在用法上，必須整粒吞服，避免咀嚼、咬碎，並且在服藥前後1小時內避免進食奶類製品、服用胃藥，避免讓胃部趨向鹼性，避免腸溶片提早在胃部釋出藥用成分對胃部構成刺激。

至於因為肛門栓劑可能會直接對肛門產生刺激，便可能會產生一種灼熱感。

在使用上，因為刺激性瀉劑可能會產生「愈用愈無效，愈無效愈用」的惡性循環，所以一般只會視為次選，偶一為之，偶爾用來KO偶發性便秘，一般盡可能會留下來做最後殺著！

在用法上，一般不建議5歳以下的小童使用，同時一般不建議連續使用超過一星期，盡量避免長期服用，減少腸道產生依賴性的風險。

所以這種藥真的可能會「多吃壞肚皮」！

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加護病房查房日誌2018104
我們大家都知道，加護病房的病人最常驗的兩種電解質，就是血鈉與血鉀，其中低血鉀的補充是必須的，否則可能就會出現心律不整的情況。
不知道大家有沒有被問過或是想過一個問題:
KCl是不是不能泡在D5W裡面嗎?
其實這個問題，你要說可以或不可以都對。
原因是，以稀釋液的觀點來看，KCl是可以泡在D5W中的，這兩個藥物泡在一起並不會有物理或化學的變化。
那為什麼不行呢?
原因是glucose進入人體後，會導致短暫0.2-1.4 mEq/L的血鉀下降，尤其是如果你只有給20 mEq/L的KCl，甚至過去有文獻指出還可能出現心律不整。
原因是dextrose刺激胰島素分泌，然後會透過Na-K-ATPase pump來促使鉀離子進入細胞內。
所以，未來我們要小心，若遇到高血鈉合併低血鉀，必須使用到D5W時，
有兩種作法，
1. 將D5W換成half saline or
2. 鉀離子藥補多一點，而且要記的密切監測喔。
以上提供給各位同學參考，希望大家覺得有幫助，有把KCl泡在D5W的請+1，堅持不泡的請+2
#KCl
#低血鉀
#D5W