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一直以來，科學家們使用的神經幹細胞(neural stem cell, NSC)可以直接從幾個來源獲得：

1. 利用胚胎幹細胞(ESC)、或是誘導多能幹細胞(iPSC)做神經分化得來：缺點是分化過程較長，而且無法獲得很均勻(homogenous)的分化效率，導致一堆細胞中可能含有一些未分化的胚胎幹細胞，容易造成癌化，因此不太適合拿來做臨床治療。
2. 利用從胚胎中直接取得神經幹細胞：缺點是必須要有足夠的胚胎做細胞的來源，以人類的話，在大量取得細胞上有困難，並有道德上的考量。

今年一月有篇發表在 Cell Stem Cell 期刊上面的文章(PMID: 30581079)，這篇文章主要的重點在於找到了可以將人類的體細胞 (已經是末端分化的細胞) 直接轉換為神經幹細胞的方法，規避了從胚胎幹細胞做神經分化過程中可能造成的問題，同時免除道德上的顧慮。

他們用的方法是：在體細胞中表現四個神經幹細胞的轉錄因子(BRN2, KLF4, SOX2, ZIC3)、配合一些促進神經發育的小分子化合物。在經過細胞培養及繼代挑選後，果然成功的得到了一群可以自我更新(self-renew)並且表現早期神經標記物(包含神經幹細胞標記物：SOX2, NESTIN，以及早期神經標記物：PAX6, SOX1) 的細胞們，由於這群細胞除了幹細胞及早期神經的標記物之外，又表現了神經板邊界的細胞標記物 (CD133, CXCR4, MSX1, ZIC1, PAX3)， 因此被稱為"誘導神經板邊界幹細胞" (induced neural plate border stem cells, iNBSC)。

作者他們使用了三種體細胞，都成功地誘導成為神經板邊界幹細胞(NBSC)，分別是：周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)、成人真皮纖維母細胞(adult dermal fibroblasts, ADF)以及胚胎胰臟纖維母細胞 (fetal pancreas fibroblasts, FPF)，證明這個方法可應用於不同來源的體細胞。

這群 iNBSC 細胞除了表現幹細胞的標記物之外，也具有幹細胞的特性，他們可以分化為中樞神經系統的細胞 (例如神經及膠質細胞)，同時也具有分化為神經嵴細胞 (neural crest cell) 的能力，神經嵴細胞可以進一步分化為多種細胞，包含：黑色素細胞、平滑肌、周邊神經元和膠質細胞等。

同時，作者也想研究，神經板邊界細胞是否可以從胚胎中直接分離出來？(以確定這群細胞是天生就存在在胚胎發育過程的細胞，而非只能在實驗室中發現) 他們成功地從老鼠胚胎第8.5天的神經摺 (neural fold) 中分離出一群具有類似能力 (可分化為中樞神經及神經嵴細胞) 的細胞，並將他們稱為"原代神經板邊界幹細胞" (primary neural plate border stem cells, pNBSC)。利用大數據轉錄體學 (transcriptome analysis) 分析進一步發現，初代及誘導的NBSC均具有相似的基因表現，類似於發育時期前腦後部的區域。

總之，本文提供了一種產生神經幹細胞的新方法，這個方法可以分離/培養出可大量增殖並具有神經幹細胞特性的細胞，更可進一步被應用於神經疾病和再生醫學。

【醫學工程學研究所林頌然教授與生命科學系陳示國副教授研究團隊關於光線調控毛囊幹細胞研究成果刊載於PNAS】


醫學工程學研究所林頌然教授與生命科學系陳示國副教授的研究團隊日前共同發表論文，探討外來突發性強光透過視網膜上的自主感光視神經細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC)傳遞至視交叉上核(SCN)進而刺激交感神經後活化毛囊幹細胞。體內幹細胞受到局部微環境以及全身性環境的調控，進而保持靜止或被活化。體外的巨環境(meganiche)如何與體內的幹細胞對話，目前的了解較少。此成果將提供外來光線調控體內生理現象及幹細胞活性之相關研究的新方向。該論文於2018年6月29 日刊登於美國國家科學院期刊 (Proceedings of the National Academy of Sciences)。

林教授目前同時擔任臺大醫院皮膚部主治醫師及本校發育生物學與再生研究中心副主任，實驗室長期以毛囊幹細胞及毛囊再生作為研究主題。毛囊具有週期性生長的特性，透過適當刺激以活化休止期(telogen)毛囊幹細胞，是毛髮再生的關鍵。林教授主要的研究著重在體外環境如何影響幹細胞以及透過調控微環境因子以促進毛囊新生。

陳教授實驗室主要研究關於環境光線是如何經由視網膜內表達視黑蛋白(melanopsin)的內生感光視神經細胞，進一步調控動物生理功能，例如調控生理時鐘，能量代謝以及認知行為功能。因為視黑蛋白對於藍光最敏感，因此規律的日夜光線週期，尤其是藍光，可以藉由內生感光視神經細胞，來影響動物的睡眠，體重代謝，情緒以及學習能力。

對許多動物而言，毛髮是保護皮膚的第一道防線，週期性的毛髮再生可以更新受損脫落的毛髮。當季節變換的慢性的日照時間改變時，會影響動物的毛髮生長。因此，沒有接觸到光線的毛囊幹細胞，可以透過某種機轉感受外在巨環境(meganiche)的變化。但是兩個互相隔開又不接觸的細胞與環境，到底是如何對話的呢? 這是此研究所探討的問題。

本研究發現讓小鼠每天暴露在強光(特別是藍光)數分鐘，可以活化毛囊幹細胞再生新髮。這是“視而不見”的生理感應， 並非經由錐狀與桿狀細胞這兩種與視覺成像相關的感光細胞所調控，而是利用視網膜內的內生感光視神經細胞作為受體，向視交叉上核發出訊號，隨後活化全身交感神經，致使皮膚中的去甲腎上腺素(norepinephrine)釋放增加，促進活化hedgehog signaling pathway，最後活化毛囊幹細胞。此反應並不影響原有的日夜生理週期。

此研究也揭示了視網膜內的內生感光視神經細胞調節自主神經系統的新功能，以及提出眼睛與控制生理時鐘的腦區有多重神經迴路，來控制許多不同的生理功能的可能性。例如小鼠受到強烈藍光刺激會心跳加速，流汗，腎上腺交感神經活性大增等。小鼠是夜行性動物，生性避光，受到壓迫時才會暴露在強光下，例如逃離棲地或躲避其他動物追擊。此神經迴路，推想是用來協調急難時的全身性反應。因為受迫時難免會有毛髮脫損，迅速再生新髮可提供保護。

本研究藉由結合不同領域之專業及實驗方法，解答此生理機制。本研究第一作者為臺大醫工所畢業的范邁儀博士，目前擔任臺大醫院醫研部的博士後研究員，第二作者為生命科學系畢業的張宜婷碩士，目前於美國約翰霍普金斯大學攻讀博士。臺大醫工所參與的研究人員還包括陳志龍博士，王維宏博士，黃文彥博士及黃海恩碩士。醫學院藥理所陳文彬副教授及臺大醫院神經科潘明楷助理教授，加州大學爾灣分校Maksim Plikus教授，及北京生命科學研究所陳婷研究員也參與此合作研究，為共同作者。研究團隊也感謝臺大醫院眼科陳達慶醫師，醫學院解剖暨細胞生物學科謝松蒼教授以及臺大醫院皮膚科吳君泰醫師在實驗過程的協助及建議。

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本研究由臺大醫院支持的臺大醫院與各學院合作研究計畫，科技部計畫以及臺灣生技醫藥發展基金會(TBF)的支持下完成。詳細研究成果請參閱發表之全文“External light activates hair follicle stem cells through eyes via an ipRGC-SCN-sympathetic neural pathway”; 參考網站： http://www.pnas.org/content/early/2018/06/28/1719548115。