如果病人知道胰島素的歷史,還有人會怕打胰島素嗎?
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少,開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館,偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告:「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後,各種消化酵素滯留在胰臟內活化,破壞製造消化酵素的細胞,但是郎氏小島因與胰管沒有連結,沒有受影響。
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時,被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書:「結紮狗的胰管,讓狗活到腺胞退化變性,只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
接受同事的建議,Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗,MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫,但拗不過再三的請求,同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間,讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗,第二次成功。取出萎縮的胰臟,剪成碎片,在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後,靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液,血糖更降。成功了!
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula,島)。
1921 年 12 月底,Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會,正式向外宣佈發現胰島素。
1922年一月,利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素,給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射,成功的救回一命。
Banting 和 Best 取得胰島素的專利,並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會,統籌胰島素的品質管理,提供專利使用權給任何合法的藥廠。
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布,他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現,在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理,將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4),可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素,以 Iletin為名銷售。
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素,稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素),在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
1923 年 Richard Murlin 注意到,給高血糖的病人注射胰島素時,血糖先稍許上升,然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純,他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質,並命名為升糖素。
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義:1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶,有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上,成功地推出「最純的單成分胰島素」。
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間,我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE,聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分,但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素,果然在 PAGE 中只看到一條線。
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位,到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素,導致注射雙倍劑量的胰島素,發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素,改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
早期只有正規胰島素 (RI),濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗,注射部位又痛、又癢,加上作用時間頂多 8 小時,每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時,遇見一位德國籍的中年病人,每 8 小時皮下注射正規胰島素:早上六點鐘,下午兩點鐘,晚上十點鐘。
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時,因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病,而且也照顧數位有糖尿病的病人,特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術,回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作,1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium,開始製造胰島素。
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是:人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟,Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合,1924 年兩位兄弟離開,1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe,供注射I nsulin Novo。
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後,形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍,但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議,添加鋅,做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後,作用時間延長到 36 小時。
病人在早餐前注射 PZI 後,血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖,需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射,因為 PZI 中有多量魚精胜肽,會結合 RI,使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI,減少魚精胜肽,用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位,1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時,但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎, 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽,有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液,讓胰島素和大量的鋅產生大結晶,皮下注射後慢慢釋放胰島素,使作用時間延長到 36 小時,稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
製作鋅胰島素結晶時,上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液,可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合,形成 Lente Insulin (緩胰島素),其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來,同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右,多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時,桑格發展出一種稱為鏈終止法(chain termination method)的技術來測定 DNA 序列,這種方法也稱做「雙去氧終止法」(Dideoxy termination method)或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一,並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段,插入大腸桿菌基因,製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維,只好加鋅及苯酚 (phenol),讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
六合體胰島素注入皮下組職後,分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度,出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題,出現 NovoSol Basal,Glargine,與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。
同時也有10000部Youtube影片,追蹤數超過2,910的網紅コバにゃんチャンネル,也在其Youtube影片中提到,...
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[誰是歐洲表現最好股市?]美股就有Nasdaq 一支獨秀,亞洲就有上證300(近期冇乜力),咁歐洲呢?
WSJ原文:Nasdaq Indexes Lead Way on Both Sides of Atlantic(https://on.wsj.com/3ftUccF),其實題目有少少提示
TLDR:內文開估。個國家你一定聽過,唔係搵啲咩安道爾之類去玩你。但都未必咁易估。就算你估到,都唔會估到點解升。
話時話,呢排記得keep 住like and share,主動入嚟睇,同埋設定做see first.真係搵食艱難。但感激大家,Keep住做,呢排啲Reach係好返好多的,但唔好鬆懈。一個都不能少呀
1. 歐洲近50個國家(睇你點定義),幾個股市,邊個表現最好?雖則唔係好偏門嘅地方,但你應該估唔到。
2. 英國?痴線啦,戀英戀到你傻左。底下FTSE100咪英國!表現極差。
3. 德國?紅色線咪德國!其實德國都唔錯,都估唔到。之前寫過德國冇Big Tech,DAX長期估值低殘(https://fbook.cc/3DO2)(https://fbook.cc/3DO3)。但今年呢?相對地唔差。唔好同Nasdaq比,但跑贏大多數歐洲股市。見唔見紅線?DAX一度收復全年失地的,有機會再寫。
4. 但德國都唔係最勁。歐洲最強股市係邊個?答案係丹麥。估唔到吧。17個歐洲主要股市,年初至今,全部要跌。丹麥?年初至今升13%,贏到開巷。
5. 小小丹麥,有乜上市公司?都唔少(香港都一大抽啦,即使你唔計大陸公司)。有啲亦係人人都識嘅。包括可能係世界上最多人講嘅嘉士伯(Carlsberg),A.P. Møller – Mærsk(馬士基),Danske Bank,以及港女至愛 Pandora,同埋之前寫過嘅 Bang & Olufsen B&O,揩卡士嘢,但仲邊有人買?
6. 呢間公司有乜特色?似乎都係多災多難(但今年有乜公司唔係?)。Danske Bank就捲入洗黑錢醜聞(其實幾間北歐銀行都係,等你以為北歐人好廉潔,正如你以為德國人唔會造假。),當然要跌。
7. 馬士基呢?估你都估到,做船務,唔死算執到(但好過做飛機)。當然又係跌
8. 嘉士伯呢?疫情飲多咗啤酒?利物浦拎英超沖喜?唔係噃,表現唔係太好,一樣都要跌。
9. 反而係你估唔到嘅港女至愛Pandora,能人所不能。年頭到而家差不多升四成!傻的嗎?冇細睇,可能冇錢洗買平啲。但,「我一早都叫LV應該買 Pandora」(https://bit.ly/3fpNm87)
10. 仲有,B&O,舊年都寫過(https://fbook.cc/3DNz),舊年丹麥股市好勁,升三成,但B&O就插七成!今年冇咁差,但已經得返十幾億市值(丹麥克郎同港紙差不多價),同阿信屋差唔多(真架!)。討論都浪費時間。事實B&O亦係呢堆公司中,唯一一間唔在指數入面,一早踢走咗。
11. 咁,升乜?答案就係,升一啲你都唔識嘅公司。可能你識,但我唔識。Novo Nordisk, Genmab,Coloplast,全部都唔識。咩公司?health-care 。 Novo Nordisk 做胰島素。Coloplast做尿袋—唔係電,真尿袋。造口護理、泌尿科及失禁護理。原來香港有寫字樓。Genmab做抗體,治癌症。以上當然係我Google 先知。你係行內人,一定知得多過我。你估我乜都識咩
12. 咁,其實好合理,你見香港啲醫藥股呀生物科技股都升到七彩的。不過就只係諗起丹麥,只係諗起嘉士伯 B&O Pandora 馬士基咯。而醫藥公司,往往係冇咁出名嘅,即使最大嘅藥廠,知度度都不及好普通嘅薯片朱古力牌子。但知名度不等於股價。
13. 另一樣嘢,Novo Nordisk, Genmab,Coloplast呢三間公司,雖則我完全唔識(喂,唔識就要認架啦),但原來好大的的。Novo Nordisk 8000億市值,Coloplast2000億,Genmab 都1500億。港紙啦。即係幾大?咁比較下,Pandora升咗咁多先800億,嘉士伯亦唔過1500億,馬士基都係咁上下。
14. 呢三間health-care公司,早早就大過晒啲舊經濟股。情況其實同Nasdaq差不多。FAAMG,因為不停升,而家佔納指40%比重—你以為好誇張?丹麥呢三寶,就佔咗個指數一半市值。
15. 教訓?冇乜。純粹就係,原來有啲公司好大,我都唔識,仲係停留在咩馬士基嘉士伯嘅年代。仲有,股市,就梗係同咩「實體經濟」冇乜關係。丹麥經濟好好咩?唔覺。但就係因為個股市有三隻health-care公司,就夠佢跑贏晒。個指數,同咩Danske Bank B&O 死唔死,實在冇乜關係。
16. 呢篇其實我好滿意,夠晒有教育意義,你應該極少會見到有第個寫。呢篇文亦係你有機會在收費專欄見到嘅嘢,之前冇訂開嘅畀你當sample,當然如果想我寫返貼市啲港股美股亦得。好簡單,收費科水嘅讀者就係顧客,是對的,我盡量滿足。免費讀者,就當然冇咁優先。
17. 當然收費專欄我唔會寫咁長。以往多數係一星期三篇,每篇千幾字—呢篇都係千幾字,但我一篇會寫幾個故事的。
18. 會開Patreon,大家就冇藉口話唔安全呀唔放心呀呢樣嗰樣了。我期望個訂閱數字冇可能少過以前架下。因為其實平咗畀你,而肯定方便咗。你會收到email,甚至在app set alert都得。
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novo nordisk胰島素 在 劉漢文醫師 Facebook 的最讚貼文
【2019 年 8 月 8 日更新】
因為這篇文章提出的疑問,Novo Nordisk 特別說明了仿單中儲存條件的變更,是有經過藥物試驗,主管機關同意才改的。因為屬於藥廠的內部試驗,就只有藥廠和主管機關知道。
最近在超長效胰島素的研討會上,講者提到新的超長效胰島素在開始使用後,可以放回冰箱冷藏。
講者會特別提的原因,是因為其他胰島素的仿單,幾乎都會寫使用中不可冷藏。
因為高溫或日曬會破壞胰島素藥物的活性,開始使用後能在再放回冰箱的話,就比較不怕胰島素的作用效果變差。看起來新的超長效胰島素終於突破以前的限制。
但是這支超長效胰島素,在美國 FDA 2015 年 9 月的仿單,使用中是寫不可冷藏。
到 2018 年 3 月更新的仿單,就變成使用中可以冷藏了。
仿單中儲存條件的改變,是因為做了什麼新的臨床試驗嗎?好像也沒有呀!
【2019 年 8 月 8 日更新】
因為這篇文章提出的疑問,Novo Nordisk 特別說明了仿單中儲存條件的變更,是有經過藥物試驗,主管機關同意才改的。因為屬於藥廠的內部試驗,就只有藥廠和主管機關知道。
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