➥【AZ疫苗混打Moderna疫苗:瑞典88人小型研究報告】:【新英格蘭醫學期刊】於2021年7月14日發表全球第一篇ChAdOx1 (AZ)新冠疫苗混打mRNA-1273 (Moderna)疫苗的研究。
■ 方法
此研究在瑞典進行,共納入88位已在9-12周前接種過第一劑ChAdOx1疫苗的醫護人員,其中37位受試者選擇ChAdOx1疫苗作為第二劑追加疫苗(AZ/AZ組),51位選擇mRNA-1273疫苗(AZ/Moderna組)。前者中位數年齡為46歲(28-62歲),後者為40歲(23-59歲)。研究分別於接種第二劑疫苗的當天、7-10天後及30天後採取受試者血液樣本,檢驗以下的抗SARS-CoV-2抗體:
Spike protein (S)-specific IgG及Receptor-binding domain (RBD)-specific IgG,採用ELISA法檢驗。
1. 以原始病毒株(2020年初分離自瑞典)進行中和抗體檢驗,於Umea大學BSL-3實驗室進行。
2. 以B.1.351 (南非beta變異株)病毒株進行中和抗體檢驗,於Karolinska學院BSL-3實驗室進行。
此外,研究也分析兩組受試者於接種疫苗後出現的反應。
■ 結果
1. S-specific IgG及RBD-specific IgG濃度
- 接種第二劑疫苗當天,兩組的S-specific IgG和RBD-specific IgG濃度相近。
- 第二劑7-10天後,AZ/Moderna組的S-specific IgG及RBD-specific IgG濃度分別為第二劑當天的115倍及125倍,AZ/AZ組的S-specific IgG及RBD-specific IgG濃度則為第二劑當天的5倍。
- 第二劑30天後,兩組S-specific IgG濃度和各自第二劑7-10天後的濃度相近。
2. 對原始病毒株的中和抗體
- 接種第二劑疫苗當天,兩組的中和抗體效價相近。
- 第二劑7-10天後,AZ/Moderna組的中和抗體效價為第二劑當天的20倍,AZ/AZ組則為第二劑當天的2倍。
- 第二劑30天後,兩組中和抗體效價約為各自第二劑7-10天後效價的1.6-1.7倍,不過增加的幅度並不顯著。
3. 對南非變異株的中和抗體
- 第二劑7-10天後,AZ/Moderna組可產生對抗南非變異株的中和抗體,但AZ/AZ組無法產生足夠對抗南非變異株的中和抗體。
在副作用方面,AZ/Moderna組較常出現發燒、頭痛、發冷及肌肉痠痛,不過若依副作用反應程度分級評估,兩組並無顯著差異。整體副作用的發生情形,也與已發表兩劑均為ChAdOx1或均為mRNA-1273的臨床試驗結果一致。
■ 結論
接種一劑ChAdOx1疫苗9-12週後,第二劑若接種mRNA-1273疫苗將能誘導出更高的抗體濃度和中和抗體效價,對南非變異株的保護力也更強。因此作者建議,針對已接種過兩劑ChAdOx1的民眾,若未來需追加第三劑疫苗時,可考慮接種mRNA疫苗(mRNA-1273)...完整轉譯文章,詳連結:http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2679/ ( 財團法人國家衛生研究院 吳綺容醫師摘要整理)
註:此臨床試驗仍在進行中,歐洲臨牀試驗編號(EudraCT number)為2021 -000683-30。
📋 The New England Journal of Medicine - 2021-07-14
Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and mRNA-1273 Vaccination
■ Author:Johan Normark, Linnea Vikström, Yong-Dae Gwon, et al.
■ Link:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2110716
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/07/29
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署
財團法人國家衛生研究院
同時也有35部Youtube影片,追蹤數超過52萬的網紅MONSTERsJOHN TV【最新ワンピース考察外国人】,也在其Youtube影片中提到,【ジョンクラ参加者&編集者 SNS一覧⬇︎是非フォロー&チャンネル登録お願いします!】 つむじさん(監督・人事・俯瞰カメラ担当) Twitter : https://twitter.com/isz117Minecraft?s=20 youtube : https://www.youtube.com/...
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【聯亞疫苗二期期中報告:仍有多項關鍵數據待驗證】
繼高端以後,聯亞也發佈其武漢肺炎疫苗UB-612的期中數據,沒有太多意外的,聯亞疫苗也展現了良好的安全性,無嚴重不良反應,各項副作用尚在可接受範圍,也有一定的免疫生成性。大家可能會注意到,聯亞的中和抗體效價與上升倍率較高端公布的低,然而因為缺乏標準品,且要確定實驗採取方法與病毒株等條件都一樣,所以無法直接比較。
若以目前國內EUA標準,必需在同一實驗室中,比較施打受測試疫苗後的中和抗體效價,以及施打AZ疫苗後產生之中和抗體效價相比,證明不遜於AZ,才能獲得許可。其概念較近似於Valneva VLA2001目前正在英國進行的免疫橋接臨床試驗(雖然設計不完全相同),英國衛生部支持此項臨床試驗,並已經向Valneva預訂一億劑疫苗。
然而,免疫橋接試驗之結果,不一定完全等於疫苗之真實效力,因而高端與聯亞也都尋求在國外進行三期試驗,取得更多數據。
目前唯一已有較充足證據證明有效的蛋白質疫苗為Novavax的NVX-CoV2373疫苗,其抗原為全長三聚體棘蛋白,佐劑為自己專利開發的Matrix-M1。
高端和聯亞雖然都是蛋白質疫苗,但抗原的設計有些不同:
高端MVC-COV1901疫苗
■抗原是全長蛋白,為三聚體結構的S-2P全長基因修飾重組棘蛋白,使用美國NIH技轉的序列設計讓結構穩定。
■佐劑是美國Dynavax之CpG1018加上鋁鹽,CpG1018是一種已經使用在B肝等疫苗的佐劑,可活化TLR9下游反應,刺激T細胞與B細胞免疫反應,特別是Th1細胞之反應。
聯亞UB-612疫苗
■抗原是次單位蛋白,為棘狀蛋白的S1次單位受體結合區域(receptor binding domain, RBD),號稱比較不受突變影響。
■加入六條合成胜肽,包含一條由麻疹病毒融合蛋白(MVF)的雜亂T輔助抗原決定位修改來的胜肽,可以活化B細胞,以及病毒M、S2和N部位的保守胜肽片段,可與人類MHC I和II結合,活化殺手T細胞與Th細胞。
■佐劑為自行設計的CpG1,也可活化TLR9下游反應,偏向Th1細胞之反應。
高端比較像Novavax的組成,但是效果能不能接近Novavax,還是要看臨床反應而定。而聯亞有趣的是除了主要次單位蛋白外,還帶著六條短胜肽,是全球首創的多重表位次單位疫苗(Multitope Protein/Peptide-based Vaccine, MPV),因此聯亞這邊也很強調他們針對T細胞反應的設計。這是有可能起到對重症的良好預防效果。
聯亞的研究報告中,另一項值得注意的是其中和抗體效價對Alpha變異株,Delta變異株都維持的很好,和原始武漢株比較來沒有明顯下降。能否對抗變種病毒,甚至作為booster來使用,都會是未來更多試驗需要證實的重要關鍵。
我們誠心希望國產疫苗研發順利,但未來能不能達到預期的標準取得EUA,仍須拿出數據,不需操之過急。
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本篇文章是個經驗談,作者想要聊聊是如何將一個 4vCPU 的VM給調整到可以達到每秒處理 1.2M(120萬)個 JSON Reuqest,本篇文章非常的長,所以會分多天來介紹。
整篇文章探討的是各種 turning 的步驟,來聊聊如何從最初每秒 224k(22萬四千) 給調整到每秒 1.2M 的處理能力。
整個過程分成九大步驟,後面同時標示每個過程後的每秒請求能力
1. Application Optimizations (347k)
2. Speculative Execution Migtigations (446k)
3. Syscall Auditing/Blocking (495k)
4. Disabling iptables/netfilter (603k)
5. Perfect Locality (834k)
6. Interrypt Optimizations (1.06M)
7. The Case of the Nosy Neighbor (1.12M)
8. The Battle Against the Spin Lock (1.15M)
9. This Gost to Twelv (1.20M)
作者強調,上述的過程不一定適合你的應用程式,但是透過這些步驟能夠讓你更佳瞭解應用程式的運作行為,同時也有機會發現一些潛在的瓶頸問題。
環境介紹
1. 團隊使用 Techempower 來進行 JSON Serialization 的測試
2. 使用 libreactor(event-driven框架) 來搭建一個簡單的 API Server
3. HTTP 的解析使用 picohttpparser,同時使用 libclo 來處理 JSON 的編碼
4. 硬體環境
- Server: 4 vCPU, c5n.xlarge AWS VM
- Client: 16 vCPU, c5n.4xlarge AWS VM (clinet太弱會變成瓶頸)
- Network: Server/Client 屬於同一個可用區域(AZ)
5. 軟體環境
- 作業系統: Amazon Linux2 (Kernel 4.14)
- Server: 使用 libreactor (使用不同版本,分別是 Round18 以及 Round20)
- Client: 修改 wrk 這個知名的工具並重新命名為 twrk,詳細差異自己看文章內部,主要都跟顯示有關
6. 實驗方式
- 每個測試跑三次,取中間值
- 256 連線,16 threads,同時每個 thread 都會 pin 到一個固定的 CPU
- 每個實驗都有兩秒的暖機時間來建立連線
Ground Zero
第一個要探討的就是什麼最佳化都還沒有使用前,到底當前應用程式可能的瓶頸在哪裏
首先團隊將該應用程式與其他常見的應用程式或是開發框架比較,譬如 Netty, Nginx, Actix, aspcore 等, libreactor 的效能不錯,有中上水準。
接者作者使用火焰圖(Flame Graphs)來 Profile 該伺服器,作者很好心地將文章中所有的火焰圖都調整了一下,讓所有的 user-space 相關的 function call 都轉成藍色,而剩下跟 kernel 相關都維持紅色。
1. 大部分的時間都在 Kernel 處理
2. 主要是花費在收封包與送封包
3. 應用程式本身主要是分兩大部分,解析 HTTP 的封包以及處理請求與回應。
從上述兩點來看,作者認為目前的應用程式寫得算不錯,因為瓶頸很明顯是卡在 Kernel 端
接下來就正式進入到各種 Turning 的章節探討
Application Optimizations
長話短說:
- 作者基於 libreactor Round18 的框架進行修改,並且所有的修改都已經被合併到 Round20 的版本中,而這些修改主要是實作方面的強化以及整個框架的最佳化。
1. 作者首先透過 htop 觀察運行過程,發現 Server 只有使用 2vCPU 而已(系統有 4vCPU),因此這是作者進行的第一個修改,讓 Server 使用了 4vCPU,這個簡單調整就讓效能提升 25%
註: 作者特別強調,不要覺得從 2vCPU 變成 4vCPU 效能就可以變成兩倍,主要是1) 沒有使用的 vCPU 還有很多其他的工作要處理,因此不是完全都送給你應用程式處理。2)基於 hypter-thread vCPU 的架構,環境只有兩個真正的 CPU 而是透過邏輯的方式產生四個抽象的 CPU,所以全用一定會變快,但是基於很多資源還是要競爭與共用,數字不是單純翻倍
2. 作者自己的應用程式本身使用 gcc 建置時有使用 "-o3" 的方式來最佳化處理,然而框架本身卻沒有使用 "-o3" 的方式來弄,因此作者也針對這個部分來處理,讓建制框架時能夠使用 -o3
3. 從實作方面來看,作者觀察到 libreactor 1.0 版本使用的是 read/write 這兩個常見的方式來處理封包的送收,作者將其修改成 recv/send 整個效能就提升了將近 10%。
註: write(針對 FD,更全面廣泛的用法) 與 send(針對 Socket,更針對的用法) 使用上差異不大,但是 write 於底層 Kernel 最終還是會呼叫到 send 來處理,所以基本上可以理解就是在沒有特別參數需求時,可以直接跳過幾個 kernel function 來達到加速的效果。
write kernel 內的走向: sys_write -> vfs_write -> __vfs_write -> sock_write_iter -> sock_sendmsg
send kernel 內的走向: sendto -> sock_sendmsg
4. 作者觀察到火焰圖中有一些 pthread 相關的資料,進而發現 libreactor 會創造一個 thread pool 來處理非同步的 DNS 名稱解析問題。對於一個 HTTP Client 來說,如果今天要發送請求到多個不同的 domain,而每個 domain 都會需要進行一個 blocking 的解析過程,透過這種方式可以減少 DNS 解析造成的 blocking 問題。然而對於 HTTP Server 來說,這個使用情境帶來的效益似乎就稍微低了些,畢竟 Server 只有 Bind Socket 之前可能會需要去解析一次 DNS 而已。
大部分的情境下, thread pool 都是應用程式初期會去創造而接者就不太會管她,但是對於錙銖必較的效能除錯人來說,任何能夠調整的部分都可能是個值得探討的地方。
作者透過修改 Server 端(準確來說是 libreactor 框架內的程式碼)關於 Thread Pool 的一些用法,成長的讓整個效能提升了 2~3%
結論來說,透過上述四個概念來提升的程式碼效能。
1. vCPU 盡量使用: 25%-27%
2. 使用 gcc -O3 來建置框架的程式碼: 5%-10%
3. 使用 march=native 等參數來建置最後的 server 應用程式: 5%-10%
4. 使用 send/recv 而非 write/read: 5%-10%
5. 修改 pthread 的用法: 2%-3%
註: 作者強調每個最佳化的結果並非是單純累積的概念,反而還會有互補的效果。
可能前述的操作實際上也會讓後續的操作達到更好的效果,
譬如如果先跑 vCPU 的調整,效能大概提升 25%,但是如果先執行別的最佳化過程,最後再來調整 vCPU,就可以達到 40% 的效果,主要是 CPU 可以共有效率的去執行程式。
最後,這個部分讓整個處理封包能力從 224k 提升了 55% 到 347k (req/s)。
從火焰圖來看,整個 user-space 的範圍縮小許多,同時 send/recv 的處理也有使得整體的高度下降一點點(大概四格..)
為了避免文章過長,本篇文章就探討第一個最佳化的過程,剩下的就敬請期待後續!
https://talawah.io/blog/extreme-http-performance-tuning-one-point-two-million/
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