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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
https://reurl.cc/E204x1

資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

[時事英文] 美國暴警引發示威
　
我仍記得１９９２年美國的洛杉磯暴動（LA Riots）。該事件乃肇因於三名歐裔白人警察與一名拉丁裔白人警察毆打一名涉及交通違規事件的黑人羅德尼・金（Rodney King）。惟當地陪審團宣判四名被控使用過當武力的警察無罪（acquitted for the use of excessive force），導致上千名對此判決不滿的非裔與拉丁裔美國人上街抗議，最終引發一連串暴動（a series of riots），波及包括亞裔在內的各個群體。
　
當時，我還在唸國中。直到現在，我還清楚記得，一大堆韓裔美國人在他們住家的屋頂上，拿著散彈槍捍衛自己的家園（defend their businesses and homes）。由於我當時還小，雖於電視上目睹了暴動，但並不完全理解非裔美國人如此憤怒的原因。根據事後統計，暴動所引發的內亂，約造成１０億美元的財產損失，並至少有５３人死亡，數千人輕重傷，震驚全球。
　
二十多年過去了，至少在表面上種族間的張力（racial tension）有所改善，但近來不負責任的政治修辭（political rhetoric）——尤其是總統的言論，導致移民與少數民族遭受赤裸裸的種族歧視。在喬治・弗洛伊德（George Floyd）於５月２５日不幸逝世前，社群媒體上也已廣泛流傳著近年來警方對非裔美國人施暴（police brutality against African Americans）的影片。
　
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在美國，新型冠狀病毒的大流行已奪走１０萬多名的寶貴生命。但就在美國努力遏制疫情之際，警方執法過當所造成非裔美國人死亡的案件，讓大眾的不安持續動盪。非裔與拉丁裔美國人受疫情的影響尤鉅，因為他們大多住在大城市，收入相對較低，獲得醫療照護的機會也相對較少。
　
週五，美國總統川普卻在推特貼文中火上加油（added fuel to fire）：
　
“Just spoke to Governor Tim Walz and told him that the military is with him all the way. Any difficulty and we will assume control but, when the looting starts, the shooting starts.”
　
「剛跟州長沃茲聊完，並告訴他，軍隊絕對會支持他。我們將採取措施以控制各種問題，但當搶劫開始，也是槍響之時。」
　
總統在第一時間並未尋求與抗議者公開和談，反倒持續以言語攻擊他的政治對手，甚至威脅要對示威者「更加強硬」（MUCH tougher），並聲稱他將動用「我們軍隊的無限力量」（the unlimited power of our Military）來加以干預。
　
資訊來源：
https://bit.ly/2XHgWzc
https://youtu.be/zAAiKJAbkhg
　
延伸說明： https://n.pr/3doBALf
　
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EDIT: Updated at 6:08 p.m. ET
　
President Trump on Friday evening struck a more conciliatory tone talking about the death of George Floyd and recent protests in Minneapolis.
　
"We have peaceful protesters and support the rights for peaceful protesters — we can't allow a situation like happened in Minneapolis to descend further into lawlessness, anarchy and chaos," Trump said. The president said he had spoken with Floyd's family before the news event.
　
Trump also said he understood the hurt and pain of people who have "been through a lot."
　
資訊來源：https://n.pr/3gDKUNg
　
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弗洛伊德於週一逝世，享年４６歲。這與近年發生的數起案件相似，事發過程都被鉅細靡遺地錄了下來。這些影片在網路上流傳，引發了兩黨的（bipartisan）憤怒。
　
週五晚間，在一名前明尼亞波利斯（Minneapolis）市警察遭到逮捕並被以謀殺罪名起訴（was arrested and charged with murder）的幾個小時後，喬治・弗洛伊德的死亡激起了全美各地的憤怒。儘管洛杉磯與紐約街頭的遊行大多相當和平（largely peaceful），但部分示威者棄置垃圾，甚至有警車失火。ＣＮＮ位於亞特蘭大的總部也遭到示威者的破壞。
　
資訊來源：https://bit.ly/2XHgWzc
　
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身為成年人，我終於明白非裔美國人為何抗爭。他們之所以為自身權益奮鬥，乃因當局並未傾聽他們的聲音（their voices go unheard）。他們之所以提出抗議，乃因他們在生活中遭到系統性的歧視而面臨無形的阻礙（face systemic discrimination and invisible barriers）。他們之所以走上街頭，乃因他們每日皆須為自身性命而感到惴惴不安 (fear for their lives)——哪怕是因輕微的交通違規（minor traffic infractions）而被警察攔下，甚或是在光天化日下慢跑之時。但是，當局依舊無視他們的哭聲與請求（ignore their pleas and cries），並以空話與暴力（use rhetoric and violence）來對待他們。
　
我們是否記取了過往的教訓？各級政府機關乃為人民服務。當他們侵犯這些基本人權，並以不公不義甚至是殘酷的方式對待人民，反對與抗爭勢將來到。但在人們為自身權益挺身而出時，也有少數人士利用這樣的機會搶劫與行竊，這不僅違背大眾的訴求，也是我們須嚴正譴責的行為。
　
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參考資料：
　
https://www.telegraph.co.uk/news/2020/05/30/george-floyd-protests-angry-demonstrations-have-spread-across/
　
https://www.npr.org/2019/07/16/742000247/with-latest-nativist-rhetoric-trump-takes-america-back-to-where-it-came-from
　
https://www.usatoday.com/story/news/nation/2020/05/29/george-floyd-protests-intensify-atlanta-memphis-indianapolis-milwaukee/5288305002/
　
https://www.nytimes.com/2020/05/30/us/politics/trump-george-floyd-protests.html
　
https://www.npr.org/2017/04/26/524744989/when-la-erupted-in-anger-a-look-back-at-the-rodney-king-riots
　
https://thehill.com/homenews/administration/500278-trump-condemns-out-of-state-protestors-threatens-unlimited-power-of
　
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亞伯瑞（Ahmaud Arbery）槍殺案: https://bit.ly/2Melyrp
　
美國抗議聲浪：https://bit.ly/2ZWWU6v
　
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時事英文講義：https://bit.ly/2XmRYXc
　
時事英文大全：http://bit.ly/2WtAqop
　
如何使用「時事英文」：https://bit.ly/3a9rr38
　
＃國際時事英文

[時事英文] 「本土的」和「確診病例」英文怎麼說？
讀懂新聞英文，讓你邏輯表達、托福雅思寫作更有靈感
近 1000 位同學在學的英文思考術 https://bit.ly/3eTHIvH
　
同學看了陳時中部長籲請各方支持我國參加WHO的專文了嗎？
　
這篇專文絕對值得一讀，也統整了我們在粉專上整理出有關肺炎疫情的２５篇文章及關鍵片語：https://bit.ly/2WNcHSj
　
以下已為大家摘錄出中英文對照版，並為各位精選了關鍵詞與片語。原文的完整版連結請詳本文最末。
　
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The threat of emerging infectious diseases to global health and the economy, trade, and tourism has never abated. Pandemics can spread rapidly around the world because of the ease of international transportation. Among the most salient examples are the Spanish flu of 1918, the severe acute respiratory syndrome (SARS) outbreak of 2003, and the H1N1 influenza of 2009. Intermittently, serious regional epidemics, such as Middle East respiratory syndrome (MERS) in 2012, Ebola in West Africa in 2014, and the Zika virus in Central and South America in 2016, have also reared their heads.
　
1. the threat of ⋯⋯的威脅
2. emerging infectious disease 新興傳染病
3. abate (v.) 減少；消除
4. salient examples 顯著的例子
5. regional epidemics 地區流行疫情；地區性流行病
6. rear their heads（令人不悅之事）發生；出現
　
新興傳染病對全球人類健康及經貿旅遊的威脅從未間斷過，舉凡１９１８年西班牙流感、２００３年嚴重急性呼吸道症候群（ＳＡＲＳ）、２００９年Ｈ１Ｎ１新型流感等爆發的全球大流行，抑或２０１２年中東呼吸症候群冠狀病毒感染症（ＭＥＲＳ）、２０１４年西非伊波拉出血熱、２０１６年中南美洲茲卡病毒感染症等導致的區域大流行，皆因國際航空運輸而加速散播到全球各地，造成全球衛生安全不可避免的傷害。
　
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Today, a novel form of pneumonia that first emerged in Wuhan, China, at the end of 2019 and has since been classified as coronavirus disease 2019 (COVID-19) has caused a global pandemic. As of April 20, 2020, World Health Organization data showed that 2.24 million people had been confirmed as having the disease, with 152,551 deaths in 211 countries/areas/territories. Taiwan has not been spared.
　
7. a novel form of ⋯⋯的新種類
8. be classified as 被分類為⋯⋯
9. a global pandemic 全球大流行
10. be confirmed as 被確認為⋯⋯
11. be spared 不被傷害；被赦免
　
更有甚者，２０１９年底從中國武漢傳出的不明原因肺炎，現已在全球各地爆發大流行，截至ＷＨＯ在２０２０年４月８日的統計數據，全球已有1,353,361名確診病例、79,235名死亡，影響範圍擴及２１１個國家／區域／地區，臺灣亦無從倖免。
　
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As of April 20, Taiwan had tested a total of 55,476 persons showing 422 confirmed cases of COVID-19, of which 55 were indigenous, 343 imported, and 24 are Navy members currently serving in the fleet. Taiwan has reported just six deaths; 203 people have been released from the hospital after testing negative. Despite its proximity to China, Taiwan ranked 123rd among 183 countries in terms of confirmed cases per million people. This has shown that Taiwan’s aggressive efforts to control the epidemic are working.
　
12. as of 截至⋯⋯
13. confirmed cases 確診病例
14. indigenous 本土的
15. proximity to 鄰近
16. in terms of 就⋯⋯而言
17. aggressive efforts 積極的努力
　
截至４月２０日止，我國已累計檢驗55,476例，共發現４２２起確診病例，其中本土５５例、境外移入３４３例以及敦睦遠訓支隊２４例。我國目前６例死亡；經三次採檢均為陰性的出院者２０３例。我國在地理位置上雖鄰近中國，然每百萬人口確診數在國際間排名約第１２３名，顯示臺灣防疫工作成效顯著。
　
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A crisis anywhere readily becomes a problem everywhere. Global health security requires the efforts of every person to ensure an optimal response to public health threats and challenges. Taiwan, though not a member of WHO, cannot stand alone and must be included in the fight against such threats and challenges. Taiwan has fulfilled its responsibilities as a global citizen and abided by the International Health Regulations 2005 (IHR 2005) in notifying the WHO of confirmed COVID-19 cases.
　
18. global health security 全球衛生安全
19. ensure an optimal response 確保最佳應變措施
20. public health threats and challenges 公共衛生威脅與挑戰
21. fulfill its responsibilities 履行職責
22. abide by 遵守；信守（協議、決定或規章）
23. notify sb. of sth. 將某事通報某人
　
疾病無國界，星星之火足以燎原，地方疫情控制不好即可能造成全球大流行。因此，維護全球衛生安全亟需全體人類共同努力，確保最佳量能因應公共衛生威脅與挑戰。我國雖非ＷＨＯ會員，但無法獨善其身、置身於全球衛生安全之外，故秉持世界公民之責，恪守國際衛生條例２００５（ＩＨＲ ２００５）規範，主動向ＷＨＯ通報確診病例，
　
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Moreover, Taiwan has communicated with other countries such as Japan, the Republic of Korea, Singapore, Malaysia, the Philippines, the United States, Canada, Italy, France, Switzerland, Germany, the United Kingdom, Belgium, and the Netherlands, as well as the European Center for Disease Prevention and Control, to share information on confirmed cases, travel and contact histories of patients, and border control measures. Taiwan has uploaded the genetic sequence of COVID-19 to the Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID). Taiwan has worked with global partners to respond to the threat of COVID-19 to ensure that global health is not imperiled by a lack of communication and transparency.
　
24. communicate with 與⋯⋯交流（資訊、思想或感情等）
25. share information on 分享⋯⋯的資訊
26. travel and contact histories 旅行與接觸史
27. border control measures 邊境管制措施
28. genetic sequence 基因序列
29. be imperiled by 因⋯⋯而被危及
30. a lack of communication and transparency 缺乏溝通與透明度
　
同時積極與日本、韓國、新加坡、馬來西亞、菲律賓、美國、加拿大、義大利、法國、瑞士、德國、英國、比利時、荷蘭等國家及歐盟ＣＤＣ分享交流武漢肺炎確診病例、接觸者旅遊史、邊境管制措施等資訊，並將病毒基因序列上傳「全球共享禽流感數據倡議組織（ＧＩＳＡＩＤ）」供各國查詢，共同因應此波新興傳染病毒之威脅，確保全球衛生安全不再因缺乏溝通及透明度而產生致命性盲點。
　
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We urge the WHO and related parties to acknowledge Taiwan’s longstanding contributions to the international community in the areas of public health, disease prevention, and the human right to health, and to include Taiwan in WHO and its meetings, mechanisms, and activities. Taiwan will continue to work with the rest of the world to ensure that all enjoy the fundamental human right to health as stipulated in the WHO Constitution. Echoing the mantra of the United Nations’2030 Sustainable Development Goals, no one should be left behind.
　
31. urge sb. to do sth. 呼籲某人去做某事
32. longstanding contributions 長期的貢獻
33. disease prevention 疾病預防
34. the human right to health 有關於健康的人權
35. will continue to... 將持續⋯⋯
36. fundamental human right 基本人權
37. the mantra of ⋯⋯的口號
38. no one should be left behind 不遺漏任何人
　
我們籲請ＷＨＯ及相關各方注及臺灣長期以來對全球公共衛生防疫以及健康人權之貢獻，堅定支持將臺灣納入ＷＨＯ，讓臺灣完整參與ＷＨＯ各項會議、機制及活動，與世界各國攜手，共同落實ＷＨＯ憲章「健康是基本人權」及聯合國永續發展目標「不遺漏任何人」之願景。
　
Dr. Chen Shih-chung is Minister of Health and Welfare in the Republic of China (Taiwan).
　
陳時中博士係中華民國衛生福利部部長
　
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完整英文版：https://bit.ly/2WLrdKb
　
完整中文版：https://bit.ly/2yOzJQy
　
外交部 Ministry of Foreign Affairs, ROC（Taiwan）各國版本：https://bit.ly/2YYRRBU
　
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Do you think Taiwan will participate in this year's World Health Assembly (WHA)?
　
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＃疫情英文
＃國際時事英文