B型肝炎疫苗的誕生,和臺灣的B肝「清零」計畫
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B型肝炎疫苗的誕生,和臺灣的B肝「清零」計畫——臺灣大學醫學院倪衍玄院長專訪|最新文章 - 科技大觀園
https://scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=2531c806-e6ab-4b07-98cb-dd42347e14aa
大家有沒有很有既視感呢?
原來
歷史是會不斷上演的呢(笑)
50年過去了
時空背景環境早已不一樣
但挑戰跟試煉
仍舊一樣
甚至
如果把同樣的場景搬到現在
在政治面的挑戰
恐怕
障礙只會更多(再笑)
歷史總是會有驚人的相似與再現
即便隔了五十年
其實最難的
從來就不是科學本身
而是人心
我覺得蠻值得大家深思的
部分內容摘錄於下👇👇👇
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美國默克藥廠於1978年,展開成人B肝疫苗試驗,隔年展現出優異的保護力。畢斯里團隊即想在台灣,推動兒童的B肝疫苗試驗,試圖從源頭斬斷「肝癌三部曲」的詛咒 ,然而,卻遭到了輿論和媒體的阻礙。
當年台灣的醫藥法規不健全,並沒有臨床試驗法規,因此團隊只能在幼稚園向父母尋求同意。未料消息曝光後,媒體開始出現負面批評,如:拿台灣小孩當白老鼠、為何讓洋人在台灣做試驗等。畢思計畫只得暫停計畫,有待重新啟動的契機。
畢斯里透過牽線,向時任政務委員的李國鼎先生說明計畫。討論之後,李國鼎認定此疫苗的重要性,即安排再向行政院院長-孫運璿說明。孫院長大受震撼,也認同B肝疫苗對台灣的未來極為重要 。而李政委還將當時在WHO(世界衛生組織)任職的許子秋挖角回來,於1981年接任衛生署長。許署長熟稔疫苗政策,早在 1965 年就向日本募得50萬份的小兒麻痺疫苗來台。就此,B肝疫苗在台灣政治面的障礙漸被移除。
1983年,B肝疫苗在台灣新生兒的臨床試驗大獲成功,保護力超過九成!有了本地的試驗結果支持,台灣開始在1984年,為高危險新生兒施打B肝疫苗(如:孕婦B肝帶原);1986年,所有新生兒都接種B肝疫苗。因為這群無畏的科學家、政治家,讓1984年後出生的台灣人,就此脫離了「肝癌三部曲」的輪迴,也讓台灣成為全球第一個推行全民B肝疫苗政策的國家。
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#解讀高端 ❗ 這集真的有看沒有懂❓
沒關係,整理筆記在這裡✏️ #歡迎搭配服用
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上週,高端疫苗 #EUA 審查紀錄公布,再度引起討論,但許多專業內容,也讓民眾霧裡看花。有話邀請高端疫苗國際暨公共事務處處長 #連加恩 來到節目,透過和前台大感染科醫師 #林氏璧 對談,對四個主要的質疑,提出回應。
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|本文重點|
▎有證據確認,高端的 T 細胞反應不會引發 ADE 嗎?
▎高端疫苗能對抗變種病毒嗎?
▎高端為何沒有更多 T 細胞數據?
▎全球首用免疫橋接通過 EUA,真的可行嗎?
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連加恩:
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❓ 專家認為,目前無法確認高端是 Th1或Th2偏向的免疫反應,也就是無法確認疫苗會觸發正確的免疫反應(Th1),而不會引發 #ADE(抗體依賴免疫增強作用),讓病情變得更嚴重。我們有足夠數據嗎?
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事實上,有。這部分有點冤枉,主要是我們在 EUA 審查會議上,前面的回答太長,所以沒有時間詳述。我們也會再補資料,沒有問題。
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關注 T 細胞,除了有效性之外,也有安全性的考量。因為全世界對新興病毒並不了解,去年三月, #CEPI(流行病預防創新聯盟)就跟世界上監測疫苗安全最重要的組織 Brighton Collaboration(布萊頓合作組織),開始討論疫苗的安全規範,並做出結論:新冠疫苗必須證實「Th1」的免疫偏向。
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這是從過去許多呼吸道融合病毒所得到的經驗。法規很快因應修正,規定如果可以證實疫苗的 Th1 偏向,就可以用一個動物模型,來進入臨床試驗。我們在#小鼠 實驗證實高端疫苗是 Th1 偏向,在 #倉鼠 也得到相同結果,並且在 #恆河猴 病理解剖肺部的細節,也沒有任何 Th2 的表現──這才是 ADE 最重要的指標。
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政府規定一項動物實驗,我們做了三項,給自己更多信心。人的部分,有兩種方法看免疫偏向,我們做出了其中一種,另一種則沒有抓到最佳的實驗條件。因此,專家會議才希望我們以另一種方式再做一次。
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回過頭講,參與制定規範的研究者也曾表示,或許我們真的對 ADE 多慮了:雖然 SARS、RSV(嬰幼兒呼吸道融合病毒)、MERS 都有發生,但新冠病毒還沒有看到。如果真的有問題,應該會更早發生在去活化疫苗,例如印度的 Covaxin 或中國的科興。因為這些疫苗有很多無法中和病毒、但可能黏附的抗體,更可能走向 ADE 的機轉。
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我個人認為,或許時間久一點,大家就不會再覺得 Th1 是一個議題。
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❓高端疫苗能夠對抗 Delta 變種病毒嗎?如果對應變異株的抗體下降,能否有足夠保護力?
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在計算抗體濃度方面,我們使用了國際標準血清、國內住院者的血清,以及中研院三種,將他們作為一倍標準化之後,高端都有 1.5 到 2 的抗體量。我們也根據牛津大學六月發表的關聯指標,做了另一種系統的推估,看到高端都落在 80% 到 90% 的保護力之間。
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這是根據現有科學的推估,我們能做出最佳的預測。
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前面也提到恆河猴的實驗。數據中,由於抗體表現非常好,從去年八月開始,我們先放置了八個月,待抗體效價掉到原來的十分之一後,才開始攻毒。當時,南非株(#Beta)正開始大流行,讓嬌生、AZ、Novavax 的三期都傳出免疫力下降。 #Delta 則還沒出來。
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美國廠商那邊建議,使用南非株對恆河猴攻毒,因為他們相信使用武漢株一定能通過試驗,事實上我們心中也很掙扎。不過,攻毒後發現效果仍然很好。上呼吸道的保護力還是有下降,但從下呼吸道到肺部,經由免疫染色,是完全找不到病毒。
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❓除了生成中和抗體的「體液免疫」之外,由活化 T 細胞產生的「細胞免疫」也是關鍵。T 細胞反應也可能影響疫苗成敗,為什麼高端沒有相關數據?
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T 細胞實在有太多太複雜的作用,我們大學修免疫學的時候都曾經很痛苦。所以如果我們忽略 T 細胞的重要性,當然是犯了大忌。
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可是為什麼我們聚焦在中和抗體?我們可以看一些間接的佐證。
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以下疫苗,我們每個人幾乎都打過:白喉、A 肝、B 肝、流感、麻疹、肺炎鏈球菌、小兒麻痺、狂犬病、破傷風、水痘……,這些都是歷史上,疫苗如果可以達到中和抗體濃度,就不用做三期試驗。
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它們都建立了「保護力關聯指標」(CoP)。我們所核可使用保護力關聯指標的疫苗當中,只有兩個是透過 T 細胞免疫──一個是卡介苗,一個是帶狀皰疹。
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因此,T細胞當然有其角色,但如果它的角色強大到可以主導最後的結果,以至於我們可以忽略中和抗體的話,那我們應該會看到中和抗體和保護力的相關性是亂七八糟的,沒辦法連起來。我們將無法看到,來自這麼多不同技術平台的疫苗連在一起。
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❓中和抗體真的可以「免疫橋接」到保護力嗎?國際仍然沒有訂出免疫橋接的標準,台灣成為第一個用此方法通過 EUA 的國家?
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其實 2009 年,美國 FDA 在非洲 #馬利 開過一個會,討論怎麼樣加速核可疫苗。他們認為,只要找到一個替代指標,可以「合理、可能地」(reasonably likely)預測臨床效果,就可以上市後,再用其他方式來驗證。
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到 2013 年,#WHO 開了另一個會討論同樣議題。他們就引用了 2009 年的這些意見,放到手冊裡面,然後做成評論:「顯示美國 FDA 在特殊情況下有彈性地判斷如何定義替代指標」。
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大家覺得只要求「合理、可能地」太鬆散嗎?美國 FDA 在去年十月、今年二月、今年五月改版了三次如何取得 EUA 的企業指引,也同樣引用下去,這已經是「合理、可能地」這個詞出現第三次了。我們剛剛對高端的那些討論,大概已經可以「非常合理可能地」推估關聯性。
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事實上,接受美國政府資助的疫苗開發,確實需要交出數據,來進行關聯性指標的研究。我也從開頭就一直追蹤此事。據我們所知,美國國衛院可能已經把數據收集得差不多,但你可以想像,如果發表後,可能會讓後進者很快速地核可,影響藥廠的全球布局與商業利益。恐怕就會慢一點。
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最後時間,我想跳開科學想講一個事情:「全球第一個」本質就不好嗎?
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我們台灣是全世界第一個新生兒預防接種要打 B 型肝炎疫苗的。我問過那些前輩,當時在執行的時候多少人質疑他們:「美國都還沒開始!WHO 都還沒開始!你台灣憑什麼開始?」當時國際沒有數據,但這是我們的國病,要開始當然是從台灣。
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如果那時候沒有一群人,去突破這樣的困境、當全世界第一個,那今天很多觀眾朋友,可能就是 B 肝帶原者、可能肝癌末期、可能肝衰竭。是這個政策,讓我們免受這些苦難。
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我要回來問一個問題:如果國人相信國內專家的程度,可以讓專家經過討論、經過科學合理的推估,而做出決策,卻只因為我們是「全世界第一個」就不行,代表這邏輯是不是有點民族自信心缺乏的問題?
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如果一定要美國開始做你才能做──我告訴你,美國人到現在都還在討論要不要戴口罩耶,將近 30% 的人不想打疫苗,還有州議員去告政府。很多事情,台灣當然可以當第一個。
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整理|汪彥成、郭凡傑
設計|蔡欣佩
小兒麻痺疫苗台灣歷史 在 國家衛生研究院-論壇 Facebook 的最佳貼文
「與台灣同行」—蛋白質疫苗的優缺點,和關鍵技術
高端疫苗是台灣首支與美國衛生研究院(NIH)合作開發的疫苗,與另一款美國生物科技公司諾瓦瓦克斯(Novavax)所研發的Covid-19疫苗同樣採取「蛋白質次單位技術」(即「基因重組蛋白技術」)。
■美國諾瓦瓦克斯(Novavax)同樣採用蛋白質次單位技術來研發疫苗
美國生物科技公司諾瓦瓦克斯(Novavax)表示,其研發的兩劑式Covid-19疫苗,在美國和墨西哥的第三期大型臨床試驗結果顯示,對有症狀感染具有逾9成的保護力,對中度至嚴重感染的保護力更達百分之百,且對全球主要變種病毒株的保護力也達9成。
根據美國全國公共電台(NPR)報導,美國藥廠諾瓦瓦克斯採用「蛋白質次單位技術」,這種疫苗與已在美國獲得緊急授權使用疫苗,其不同之處在於此種疫苗包含棘狀蛋白本身,人體無需再製造,再搭配一種輔劑,以強化免疫系統反應,可讓疫苗更具保護力。
《自然醫學》(Nature Medicine)期刊最新研究也指出,藉由以Covid-19復原患者血清的中和抗體濃度做比較,結果顯示七款Covid-19疫苗中,保護力最佳的是莫德納、諾瓦瓦克斯及輝瑞,其次分別為俄國衛星五號疫苗、AZ與嬌生,最後則是中國科興疫苗。
蛋白質重組技術過去曾用在B型肝炎與百日咳疫苗。台大醫院小兒感染科醫師李秉穎曾表示,蛋白疫苗不會像mRNA或腺病毒到處跑,該疫苗透過肌肉注射讓局部產生免疫反應,不會有過敏性休克或血栓等副作用;此外,蛋白質的物性比mRNA穩定許多,因此無須特殊冷鏈要求[1]、[2]。
■蛋白質疫苗的優缺點,和關鍵技術
蛋白質疫苗的目的,是讓「白血球看到『關鍵的』蛋白質」。在三十多年前,用純粹的病毒蛋白質做為抗原的首款疫苗-B 型肝炎疫苗上市。
相較於常聽到的 mRNA(如:莫德納)、腺病毒載體(如:牛津 AZ)、去活性(如:科興)疫苗等,使用純粹的蛋白質做為疫苗,有以下優點:
►使用歷史悠久
▪蛋白質疫苗開發至今,已累積了三十多年以上的接種經驗。
▪如我們熟悉的「B 肝疫苗」、「子宮頸癌疫苗」等。相較於 mRNA、腺病毒載體疫苗,蛋白質疫苗在臨床熟悉或民眾信任度上,更讓人放心。
►友善保存環境
▪蛋白質疫苗僅需 4℃ 保存。
▪相較於需要低溫冷鏈的 mRNA 疫苗,保存與運輸條件更便利。
►沒有血栓副作用風險
▪已知腺病毒載體疫苗(如牛津 AZ)有一罕見但致命的副作用:「血栓併血小板低下症候群(Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome, TTS)」。目前推測可能是由疫苗外洩之負電的核酸所引起,而蛋白質疫苗不含類似物質(帶負電之高分子),較無此疑慮。
►沒有整顆病毒的風險
▪歷史上曾發生幾件慘烈的疫苗事故,都與直接使用病毒的去活性有關。1955 年的美國,藥廠用整顆病毒製作小兒麻痺疫苗時,因為未能完全殺死病毒,也就是疫苗內仍有活病毒,結果導致 4 萬人染病、近兩百人癱瘓、10 名孩童死亡。蛋白質疫苗不使用整顆病毒,無此疑慮。
蛋白質疫苗也有天生的缺點:因為「不夠像病毒感染細胞」的過程,而產生的免疫力不足。所以此類疫苗中,有兩個關鍵成分:「抗原」及「佐劑(adjuvant)」。
►「抗原」讓白血球認識敵人
▪Novavax 疫苗抗原的特色,在於使用「修飾後穩定態的棘蛋白(spike protein)」。
▪從 2002 年的 SARS 後,科學家針對冠狀病毒累積了各類研究。他們發現,想對該病毒家族開發疫苗,「表面棘蛋白」是最好的抗原。
▪科學家可透過基因工程,讓細胞生產大量的目標蛋白質;大量的棘蛋白被生產,並黏著在奈米顆粒上,形成表面佈滿抗原的奈米粒子(30~40 nm)。而這種大小、仿似真實病毒的奈米粒子(virus-like nanoparticles, VLPs)設計,能誘使淋巴系統捕捉、進一步提升抗原被白血球吞噬、辨認的效果。
►「佐劑」模仿微生物入侵的信號,激發更強烈的抗體反應
▪Novavax 的佐劑(Matrix-M™)則使用了樹皮裡的東西。
▪皂樹(Quillaja saponaria)的樹皮萃取物:皂苷(Saponin),它能讓局部組織發炎、受損,模仿病原體入侵人體的反應,呼喚更多的免疫細胞到達現場、吞噬更多抗原[3]。
■次單位疫苗 ─「重組蛋白疫苗」
次單位疫苗是最近幾十年發展出來的技術,「次單位」意為只取病原體一部分結構製成疫苗。
作法有兩種:
▪一種天然的次單位疫苗,直接培養病毒再取出病原體一部分毒素,純化減毒後做疫苗。
▪另外一種是重組的次單位疫苗,又稱重組蛋白疫苗,這次國內3家疫苗廠,國光生技、高端疫苗及聯亞生技,研發的新冠疫苗即是「重組蛋白疫苗」。
「國家衛生研究院感染症與疫苗研究研究員暨生物製劑廠」劉士任 執行長解釋,所有的生物體包括病毒及細菌都有基因,也就是DNA,DNA製造RNA、RNA製造蛋白質,病毒或細菌外殼有很多不同表面蛋白,重組蛋白疫苗就是在病毒外殼的蛋白中,篩選出所需的病原蛋白質,以基因工程的技術,將蛋白質的DNA序列植入細胞培養,使細胞長出病毒蛋白質加以純化,再製成疫苗打入人體,讓免疫系統經由偵測到病毒蛋白產生免疫反應。
現在的B型肝炎疫苗跟HPV(人類乳突病毒)疫苗,都是用重組蛋白的技術來製成疫苗。但蛋白質純化需要時間,而且不同蛋白質純化技術不一樣,開發蛋白質疫苗需較長時間[4]。
■因應未來新興傳染病,長期備戰才是正解
冠狀病毒與流感病毒同屬RNA病毒,流感病毒由8條、冠狀病毒由1條RNA組成,它們的複製過程由於缺乏校對機制,容易累積突變。中研院基因體研究中心研究員馬徹分析,這就是RNA病毒如此善變難搞的原因,連研究了百年的流感,到現在都還找不到萬用疫苗預防或萬靈丹治療,更遑論是人類還很陌生的冠狀病毒,不過相關領域的科學家仍持續在努力。
新冠肺炎全球大流行,甚至有流感化趨勢,馬徹語重心長地說,這是全世界要一起面對的問題,大家不必過度恐慌!新冠肺炎不會是人類最後一個面對的新興傳染病,說不定10年後又有新疫情爆發,任何國家都要長期投資備戰,對於新興傳染病的相關研究是「養兵千日,用在一時」[5]。
【Reference】。
1.來源
➤➤資料
∎[1] (自由時報)「高端二期解盲成功》技術同門Novavax」:https://ec.ltn.com.tw/article/paper/1454103
∎[2] (自由時報)「諾瓦瓦克斯疫苗 保護力逾9成」:https://news.ltn.com.tw/news/world/paper/1454747
∎[3] (PanSci 科學新聞網)「Novavax 疫苗的優缺點?蛋白質疫苗的關鍵技術!」:https://pansci.asia/archives/323206
∎[4] (康健雜誌)「台灣新冠疫苗最快3月到貨,5張圖看懂疫苗怎麼做」:https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
∎[5] (科技大觀園)「檢測、治療、疫苗——科學家抗疫總動員」:https://scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=8800cc8c-085a-40b3-a127-98437cb071ad
➤➤照片
∎(康健)「台灣新冠疫苗最快3月到貨,5張圖看懂疫苗怎麼做」:https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
∎「Vaccinating health and care staff」:
https://content.govdelivery.com/accounts/UKDEVONCC/bulletins/2b3f58d
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽
https://forum.nhri.org.tw/publications/
3. 【國衛院論壇學術活動】
▶https://forum.nhri.org.tw/events/
#國家衛生研究院 #國衛院 #國家衛生研究院論壇 #國衛院論壇 #衛生福利部 #蛋白質疫苗 #高端疫苗 #諾瓦瓦克斯 #Novavax #蛋白質次單位技術 #基因重組蛋白技術
衛生福利部 / 疾病管制署 / 疾病管制署 - 1922防疫達人 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇
Nature Medicine
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