#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (2)
#心肌代謝和心臟功能:對心臟病的臨床意義
心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量(MVO2)與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時,任何給定的心臟工作(壓力-容積區[PVA])pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加,形成MVO2的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO2的曲線。值得注意的是,如果提供碳水化合物而不是FA時,曲線的斜率保持不變,亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP,非特定於某一基質。
葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時,僅基於P/O比的心肌效率將提高約12%至14%。但是,效率的真正差異要大得多,這表明當優先使用脂肪時,其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性,即空載/基礎耗氧量,而不影響收縮效率。
與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率,並容易損害心肌收縮力。
#肥胖,胰島素阻抗和2型糖尿病
肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關,進餐後脂肪組織存儲缺陷,以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性,肥胖患者和T2DM通常觀察到,合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。
糖尿病心臟的特徵在於:
1)基質趨向增加脂肪酸利用率;
2)CK反應異常;
3)當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時,無法將FA轉換為葡萄糖使用。
在胰島素阻抗狀態(例如T2DM和肥胖症)中,心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比,患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63%,亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻,而付出葡萄糖,乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加,是由於血漿FFA濃度升高,但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加,說明了FA轉運和β-氧化酶上調。
從耗氧的角度來看,糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的,因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外,胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性,當面對缺氧壓力時,無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖,從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。
HF和心臟肥大的代謝特徵
HF是多發性CVD的終點,與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓(全心臟肥大)和/或後急性心肌梗塞(節段性肥大)。隨著時間的流逝,肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡,最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。
當心臟暴露於不斷增加的工作量時,心肌耗氧量呈線性增加,形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比,HF患者的MVO 2 -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs,葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作,尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下,並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾:基質利用率,氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。
心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降,而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是,與心臟移植相比,嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達,脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水化合物利用的燃料偏好,有益於心肌效率。
衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中,發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外,在心臟肥大和心衰的小鼠模型中,發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而,心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙,這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA(甚至可能是葡萄糖)容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究(87名左室射出分率[LVEF]> 50%的受試者和23名LVEF <40%的受試者)的研究指出,禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮(16.4%比6.4%),脂肪是另一種主要的氧化燃料(71.4%)。值得注意的是,LVEF <40%的受試者中脂肪氧化率從85.9%降低至71.4%,主要被酮替代。與FAs(β-OHB的P / O比為2.50)相比,酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP,並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。
與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30%。與健康人相比,輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50%。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中,心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。
這些研究表明:
1)衰竭的心臟能量不足,易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。
2)改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。
值得一提的是,與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。
#藥物和代謝療法對心臟預後的影響
心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關,在某些情況下可能會適應不良,並導致心臟肥大/損害。因此,標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖)。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中,以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。
#碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能
心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量,並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此,將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是,僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配,從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸,NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時,此方法才算成功。因此,這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。
在NYHA Fc III的心衰竭病人,於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate),可以改善38%之心搏出量,及降低36%之肺楔壓。此外,NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中,輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量,並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明,提供能量匱乏之衰竭中的心臟,使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是,通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似,但是沒有任何負能量消耗。
深入閱讀~~
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資料來源:
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039#
生產可能曲線負斜率 在 政經八百 Facebook 的最佳解答
#八百回合經濟談
〔#1111獨立書店歇業潮!#促銷降價484母湯?〕
雙 11 購物節有像是博客來書店、momo 網路書店、誠品書店等電商平台,推出書籍下殺 66 折等折扣活動,引發多家實體書店不滿。
包括青鳥書店、紅氣球書屋、三餘書店等,皆在臉書發文表示「本書店將於 11/11 休息一天」,以表達對於相關書店採用削價引發市場不公平競爭的現象。
今天傑瑞編就要來帶讀者們認識一下經濟學中對「商品市場」的分類,與對社會福利所造成的影響。
▌ 超級重要的前情提要
在經濟學中,我們將商品市場分為完全競爭、獨佔、寡占與獨占性競爭四類。(詳細表格請看圖 2!)
傑瑞編認為現在市場上書店的數目眾多,各個書店所販售的書籍對於消費者來說也不盡相同。
雖然廠商數目眾多,但各家書店各自有價格的決定能力,也沒有進出障礙,因此將它歸類為「獨占性競爭市場」。
▌ 短期均衡
因為廠商具有價格的決定能力,所面對的是一條負斜率的需求曲線,會以 MR=MC(邊際收入=邊際成本)決定利潤極大化下的最適產量,再根據需求線決定出該產量下的價格。
依市場的需求狀況及廠商的成本高低,短期內可能會得到經濟利潤、正常利潤、經濟損失。
▌ 長期均衡
在長期下,因為獨占性競爭市場沒有進出障礙,有利可圖的情況將會吸引更多的廠商進入此市場,一直到市場內所有廠商的利潤都為 0 時才會停止。
如果該產業存在經濟損失,現有廠商將退出市場,一直到市場內所有廠商的利潤回復到 0 時為止。
因此,長期而言,每一個獨占性競爭廠商只能得到正常利潤。
我們可以發現,獨占性競爭廠商在長期均衡下,未在平均成本最低點下生產。
表示長期獨占性競爭廠商未充分利用產能,而有產能過剩(excess capacity)的現象。
因此,獨占性競爭廠商的長期均衡是在無效率的狀態下從事生產。
▌ 獨佔性競爭好嗎?
在經濟學上我們可以證明,凡是有獨占性的,都不能發揮寶貴資源的最大「效率」,獨占性競爭市場也不例外。
不過,這個市場也因此提供了多樣性的產品讓消費者選擇。
對於獨立書店而言,本身的經營成本就較那些連鎖的書店還高。
如果此時連鎖書店還採用了降價等方式,來跟獨立書店進行競爭,在價格低於平均成本的情況,將會使這些獨立書店面臨到損失。
最壞的情況則是,長期而言,獨立書店可能會選擇退出市場。
▌ 結語
傑瑞編認為,在市場中彼此間存在競爭關係是在所難免的。
但同時也要考慮到整體的市場,不要陷入惡性競爭,而損害到市場提供給消費者選擇的多元性。
今天從傳統經濟學的角度,分析了雙十一時獨立書店歇業一天的事件!喜歡今天內容的話,除了基本的按愛心、分享(?),也可以留言給傑瑞編一些鼓勵哦!
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生產可能曲線負斜率 在 普通人的自由主義 Facebook 的最佳解答
讓我把幾個打房的經濟觀念再釐清一下。
問:房屋供給增加,不是更容易炒作,房價不就更高?
答:在腦海裡,想像一個價格為縱軸,產量為橫軸的xy圖,斜率為正的供給曲線,和斜率為負的需求曲線,交會的地方,就是市場均衡的價格。供給增加,把供給曲線往外推,均衡價格只會下降,不會上升。
供給增加,而價格會上升的理由,一定是需求也增加,也往外移了。所以這個問題要成立的話,就是放寬容積率和建蔽率的時候,造成需求曲線也外移。有沒有可能在更有利可圖的情況下,投資客買房買的更兇?也許,但前提是要有更多的利可圖,才會增加需求。但如果政府是制度性的放寬管制,投資客看到未來會大量流入房市的新房供給量,只會害怕沒利可圖,而不是加碼。所以如果政府大幅放寬容積率和建蔽率,不但供給會增加,投資客的炒房需求,還可能減少。
不過,影響投資客投資房地產的意願,還要看利率水準和其它的投資選項,我們還是假定需求曲線,不會因為供給增加而移動,比較合理。
問:台灣空屋率「世界第一」,怎麼會有供給不足的問題?
答:先不要講台灣空屋和台北空屋的不同。空屋的存在,不代表供給充足,因為供給量和供給是兩個不一樣的觀念。投資客的「空屋」放在手上不賣,是因為價格未到他們的理想價位,市價到他們的心中價位,就會賣了,這是「供給量」,是在供給曲線上移動。只要需求或其它外在條件,沒有改變,他們就會持續握著庫存,一如車商放在停車場還沒賣出去的車一樣。空屋不是空屋,而是有人持有,但沒有進住的房子。
放寬容積率和建蔽率,是把供給曲線往外推,同樣的價格,會有更多的「供給量」,這是增加供給的定義。現在眾口鑠金說房價太貴,顯然就是供給不足,或是需求太多,或是兩者兼有。不管如何,增加供給,一定可以緩解房價高漲的問題。
問:「囤房稅」可以打壓投資客需求,怎麼會是無效打房?
答:囤房稅要可以打壓投資客需求,那要相當高的稅率。如果政府訂定,第二套房的獲利,全部充公,那當然可以打壓需求。雖然「上有政策,下有對策」,人頭房產一定會出來,但有這麼嚴苛的稅率,需求一定打的下去。但這麼高的稅率,是好事嗎?交通事故造成人命傷亡,如果政府規定不準開車,保證交通傷亡可以得到控制,但這是好的政策嗎?
不准投資客獲利,造成的問題是,潛在的供給,也會受影響而往內移減少。政府高稅率,趕走投資客,也趕走沒利可圖的建商,而背後代表的經濟意識型態,更令相信資本主義的商人害怕,惡性循環的結果,就是新建房越來越少,而老房也沒有更新,房價還是居高不下。也許左派還是認為是好的政策,那就不是談經濟問題,請見最下方另外的回答。
如果沒有高到這種懲罰性的稅率,囤房稅只有負面效果,房價只會越來越貴,買家或是租客,除了地主和房東外,還多了政府抽一手,怎麼可能房價變低。投資客只要賣出的時候,價格比買的時候高,就是可以做的生意,稅一定可以轉嫁到彈性小的台北買房族。首爾的失敗示範,就是清楚的囤房稅失敗例子。
而投資客,一如我前兩篇所述,在投資標的不多的情況下,房地產還是台灣人的首選。台灣政客現在提議的囤房稅,無法打壓這個投資需求。
問:但放寬容積率和建蔽率,不是造成更多的問題?日照不足,怎麼辦,交通問題,怎麼辦?
答:我提出放鬆管制的主張,我說容積率和建蔽率的訂定沒有科學根據,到現在還是沒有人可以和我解釋,容積率定50%,150%,或是5%的科學根據是什麼?很多人都說,「外行人不懂」、「都市計畫很專業」,很專業,專業到像相對論那麼難嗎?連愛因斯坦都想盡辦法把相對論簡化給一般人懂,這些「懂」都市計畫的人,為什麼講不出來多10%或是少10%的科學根據是什麼?因為他們也不知道,只要躲在「專業」的牌子後面,不要和你討論。
台灣買房子,公設算在坪數裡面,這種全世界少見的荒謬結果,不就是容積率和建蔽率這些不當的人為管制造成的嗎?
日照、交通問題,很大,尤其是對已經有房子的人來說,超大的。我家隔壁,最好不要再蓋房子,不要再開馬路,人越少越好。這種NIMBY,不要蓋在我家隔壁的想法,就是全世界房價高漲的首要殺手。只要抬出這些問題,當成神主牌,就沒人能挑戰,連討論都不能,這樣就確保房價不跌。有房的人擋住房供給增加,那是人性,但沒房、尋求「居住正義」的無殼蝸牛,也和人家喊日照權和交通問題,不要放寬容積率和建蔽率,我就不太懂這樣「被賣了,還幫人數鈔票」的心態。
問:放寬容積率和建蔽率,不就圖利建商?
答:啊,原來這就是「被賣了,還幫人數鈔票」的真正原因。想要課稅打房的左派青年,對「資本家」有天生的過敏,就算資本家生產的東西,對他們是有用的,他們還是不願看到「圖利」資本家的政策。
我本人是不一樣。如果我喜歡光顧的餐廳,因為不要「圖利客人」而倒閉了,我會比他「圖利我」更傷心。只要他能繼續提供我願意付出高價的好東西,我很希望他們賺錢,一直做下去。建商也是這樣,你一直把他們當洪水猛獸,不讓他們賺錢,真的好品質建商就不會加入這個市場。
當然有那些噁心舔共的賴董及專蓋大蛋的趙董們,難怪你們對圖利建商感冒了。但我們不要忘記,這些賴董和趙董,都是管制政策下的獲利者。要驅趕這些賴董和趙董,最好的方法,就是讓更多的建商投入市場,只要系統性的放寬容積率、建蔽率,馬上就知道他們是靠裙帶,還是靠實力了。另外,交通、環保、工安、結構等問題,不是都有專法嗎?不用把容積率和建蔽率綁在一起討論。
問:台北會地震,房子不能蓋很密,不能蓋很高?
答:那為什麼一度是世界第一高樓的台北一0一要蓋在那裡?
問:可是你這裡說的是放寬,但一開始說的是廢除容積率和建蔽率?
答:讓我講一個故事。傅利曼在中國剛改革開放的時候,造訪中國,受到共黨高官熱烈歡迎。那時候是趙紫陽的時代,和習近平時代,不可同日而語。傅利曼參訪一個水利工程,他看到很多工人,用圓鐃在挖土,只有少部份的人用挖土機,於是他不禁地問,為什麼還要用圓鐃?官員說,「老先生,你不懂了,中國有很多人需要工作。」傅利曼還真的不懂,他說,「那為什麼不拿湯匙來挖?」
點出別人手段和目的不一致,是一切都從原則思考的傅利曼辯論法。
我也想點出這個容積率和建蔽率的原則問題。如果你不能說出50%和60%的不同之處,那你也很難清楚地指出管制和不管制的差別。都市計劃是專業,但就像我之前說的,這些沒有科學科據的主張,被當成神主牌供奉以後,就沒有討論的空間。更可怕的是,台灣喜歡抄國外,尤其是美國的發展,也不管美國是不是走錯路,只要抄美國的,就可以說,人家也是這樣做,就可以叫批評的人閉嘴。但很抱歉,你碰到一個不懂閉嘴的經濟學家。
好吧,如果廢除容積率和建蔽率做不到。至少放鬆一點,讓住房供給增加一點,可以嗎?
問:可是居住是正義問題,不是經濟問題?
答:也許是。也許你可以透過政治程序,把住房變成基本人權。但你的正義政策,還是有經濟後果。我不能以經濟學家的身份告訴你政策是否正義,但可以告訴你政策的結果是什麼。